Door Robert Whitaker – 21 juni 2025
Op 7 mei publiceerde JAMA Psychiatry een overzicht van de effectiviteit van antipsychotica bij kortdurend gebruik. Als je het artikel goed leest, zie je dat er helemaal geen goed bewijs is dat antipsychotica op korte termijn een klinische relevantie bieden ten opzichte van placebo.
Dit kan verrassend zijn voor het publiek en voor artsen die deze medicijnen voorschrijven omdat algemeen wordt aangenomen dat antipsychotica effectief zijn bij het beteugelen van acute psychotische episodes. Maar feitelijk is deze bevinding gemakkelijk te verklaren en in overeenstemming met een uitgebreide meta-analyse van onderzoeken naar antipsychotica uit 2017.
De auteurs van het artikel in JAMA Psychiatry zeggen dat hun bevindingen laten zien dat antipsychotica bij kortdurend gebruik wel werken, wat dezelfde conclusie is als die van de meta-analyse uit 2017. Ze zeggen dit omdat beide analyses een ‘statistisch significant’ verschil laten zien tussen het medicijn en de placebo bij het verminderen van symptomen op de Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Wat de onderzoekers in beide studies niet vermelden, is dat het verschil tussen het medicijn en de placebo vrij klein is (minder dan 10 punten op een schaal van 210) en niet het niveau van een ‘minimaal klinisch significant verschil’ bereikt. Een verschil van 9 punten tussen het medicijn en de placebo op de PANSS-schaal is zelfs zo klein dat het waarschijnlijk niet klinisch waarneembaar is voor de patiënt of de zorgverlener.
Kortom, hier is een samenvatting van het bewijs dat in 70 jaar is verzameld over het kortdurend gebruik van antipsychotica bij acute psychoses:
- Er zijn nooit goede onderzoeken gedaan bij psychotische patiënten die nog nooit medicijnen gebruikten. Er is dus geen bewijs dat ze werken bij mensen die voor het eerst een psychose hebben.
- Er zijn geen goede onderzoeken bij patiënten met een ‘vroege episode’ van schizofrenie die laten zien dat antipsychotica bij kortdurend gebruik werken.
- Hoewel er honderden RCT’s bij chronisch psychotische patiënten zijn gedaan die laten zien dat antipsychotica een statistisch significant voordeel hebben ten opzichte van placebo wat betreft het verminderen van symptomen, is het verschil tussen het medicijn en placebo in deze onderzoeken niet groot genoeg om te spreken van een ‘minimaal klinisch belangrijke verschil (MCID)’.
Uit de twee voornoemde meta-analyses van RCT’s van onderzoeken naar antipsychotica komt dan ook een verrassende conclusie naar voren: hoewel antipsychotica al 70 jaar worden voorgeschreven om acute psychoses te behandelen, is er geen bewijs dat ze een betekenisvol voordeel bieden voor welke groep psychotische patiënten dan ook.
Geen onderzoeken naar patiënten die nog geen medicijnen gebruikten
Toen het eerste antipsychoticum, chloorpromazine in 1954 in de psychiatrie werd geïntroduceerd, hoefde de fabrikant van een medicijn volgens de FDA geen gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT) te doen om de werking ervan te bewijzen. In die tijd hoefde een medicijnfabrikant alleen maar een klein onderzoek te doen om de veiligheid te beoordelen om goedkeuring van de FDA te krijgen.
De acceptatie van antipsychotica in de jaren vijftig werd gestimuleerd door uitspraken van psychiaters die chloorpromazine een wondermiddel noemden dat psychotische symptomen op betrouwbare wijze kon onderdrukken.
In 1962 begon de FDA van geneesmiddelenfabrikanten te eisen dat zij RCT’s uitvoerden om de werkzaamheid van een nieuw geneesmiddel te beoordelen. Sindsdien zijn er honderden RCT’s met antipsychotica uitgevoerd.
Onderzoekers die deze 60 jaar oude database met RCT’s hebben bekeken, hebben echter geen enkel onderzoek gevonden waarin de voordelen van een antipsychoticum bij patiënten die voor het eerst een psychotische episode hadden en nog geen medicijnen gebruikten, werden beoordeeld. Hier zijn twee voorbeelden van dergelijke toelatingen:
- In een overzicht uit 2017 concludeerden Donald Ross en collega’s dat “er geen placebogecontroleerde onderzoeken zijn gerapporteerd bij patiënten met een eerste episode”.
- In datzelfde jaar schreven Stefan Leucht en collega’s in hun overzicht van zestig jaar placebogecontroleerde onderzoeken bij acute schizofrenie dat er geen studies waren die uitsluitend eerste-episode patiënten onderzochten.
Er is desalniettemin wel één stukje bewijs in de onderzoeksliteratuur te vinden dat enige aanwijzing geeft over de effectiviteit van antipsychotica bij eerste-episode patiënten.
In een onderzoek onder 1413 mannelijke schizofreniepatiënten die in 1956 en 1957 voor het eerst in ziekenhuizen in Californië werden opgenomen, ontdekte het Californische Ministerie van Geestelijke Gezondheidszorg dat “patiënten die medicijnen kregen vaak langer in het ziekenhuis bleven.” Verder bleken “ziekenhuizen waar een groter percentage schizofreniepatiënten bij hun eerste opname met deze medicijnen werd behandeld, vaak een hoger percentage patiënten te hebben dat in het ziekenhuis bleef.”
Hoewel dit onderzoek geen RCT was, laat het wel zien hoe chloorpromazine het herstel van patiënten met een eerste episode mogelijk heeft vertraagd in plaats van psychotische patiënten te helpen sneller te herstellen.
Geen kwalitatief hoogstaande onderzoeken bij patiënten met ‘vroege schizofrenie’
Hoewel onderzoekers tegenwoordig geen enkel RCT-onderzoek kunnen vinden naar antipsychotica bij patiënten die nog geen medicijnen gebruikten, zijn er in de jaren zeventig een paar NIMH-onderzoeken gedaan om te kijken of antipsychotica goed werken bij patiënten met ‘vroege schizofrenie’.
In een Cochrane-review uit 2011 hebben John Bola en collega’s de onderzoeksliteratuur doorzocht op studies naar antipsychotica bij patiënten met een eerste of tweede psychose. Ze konden er slechts vijf vinden waarin antipsychotica werden vergeleken met placebo, psychosociale zorg of milieutherapie.
De gegevens uit deze studies waren “erg slecht”, schreven ze. Het enige wat ze uit de vijf studies konden halen, was dat degenen in de placebogroep vaker vroegtijdig uit de studie stapten, terwijl de patiënten die met antipsychotica werden behandeld een groter risico liepen op bijwerkingen van de behandeling. “De gegevens zijn te beperkt om het effect van een eerste behandeling met antipsychotica op resultaten bij mensen met een vroege episode van schizofrenie te beoordelen”, concludeerden ze.
Er is dus geen goed bewijs op basis van RCT’s dat antipsychotica bij kortdurend gebruik effectief zijn voor de behandeling van een ‘vroege episode’ van schizofrenie.
Resultaten op korte termijn bij chronisch zieke patiënten
In hun review uit 2017 naar onderzoeken met antipsychotica vonden Leucht en zijn team 167 RCT’s die tussen 1955 en 2016 werden gepubliceerd en aan hun criteria voldeden. De korte studies, die meestal zes weken duurden, omvatten 28.102 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 38,7 jaar en een gemiddelde ziekteduur van 13,4 jaar.
Omdat Leucht en zijn team geen studies van goede kwaliteit konden vinden over eerste episodes of vroege episodes van schizofrenie, merkten ze op dat de resultaten “alleen representatief waren voor chronisch zieke, vaak eerder behandelde, patiënten”.
Ze vonden een ‘effectgrootte’ voor vermindering van symptomen van 0,47, wat volgens hen neerkomt op een verschil tussen het medicijn en een placebo van 9,6 punten op de Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Zoals hieronder te zien is, valt dit verschil tussen het medicijn en de placebo onder het ‘minimale klinisch belangrijke verschil (MCID)’.
Ook zonder dit referentiepunt voor een minimale klinisch belangrijke verschil is een effectgrootte van 0,47 geen indicatie dat deze behandeling voor de meerderheid van de patiënten een voordeel oplevert. Hieronder zie je een grafiek die de overlap in symptomen tussen twee groepen met een effectgrootte van 0,47 laat zien:
Grafiek door Kristoffer Magnusson, http://rpsychologist.com/de/cohend/
Er is een overlap van 81% in de vermindering van symptomen met een effectgrootte van 0,47. Zoals Leucht opmerkte, levert dit een ‘number needed to treat’ (NNT) op van zes, wat betekent dat zes patiënten behandeld moeten worden om één patiënt te krijgen die baat heeft bij de behandeling. De andere vijf worden blootgesteld aan de bijwerkingen van antipsychotica zonder enig extra voordeel ten opzichte van placebo wat betreft symptoomvermindering, en kunnen dus worden beschouwd als mensen die zijn geschaad door de behandeling.
Voor dit rapport is echter de belangrijkste statistische waarde het verschil tussen het medicijn en placebo van 9,6 punten op de PANSS om te bepalen of de klinische onderzoeken naar antipsychotica bewijs leveren voor een klinisch significant voordeel. Hoewel dat verschil statistisch significant is, bereikt het niet het niveau van een minimaal klinisch belangrijk verschil.
Géén minimaal klinisch belangrijk verschil
Zoals in een artikel uit 2012 in The Journal of Clinical Psychiatry werd uitgelegd, kwam het ‘concept van het minimaal klinisch belangrijk verschil’ in beeld als een manier om de klinische relevantie te beoordelen van ‘standaard scores’ die in RCT’s worden gebruikt.
Het minimale klinisch belangrijke verschil (MCID) werd gedefinieerd als de kleinste verandering in een meetwaarde die door patiënten of clinici als een betekenisvolle verbetering of verslechtering wordt ervaren en dat, bij afwezigheid van vervelende bijwerkingen en buitensporige kosten, een zinvolle/betekenisvolle verandering in de behandeling van de patiënt zou rechtvaardigen’. Het belang van het minimaal klinisch relevante verschil is om te bepalen “of kleine statistisch significante verschillen in meetresultaten in studies met grote steekproeven groot genoeg zijn om als klinisch relevant te worden beschouwd”.
Dit artikel uit 2012 is geschreven door onderzoekers van Yale en Columbia University, onder wie Robert Rosenheck, die bekend staat om zijn onderzoek naar schizofrenie.
(Opmerking MitN: Een statistisch significant resultaat in een studie betekent dat er een verschil is gevonden, maar het zegt niets over of dat verschil klinisch relevant is voor de patiënt.)
De PANSS beoordeelt de ernst van 30 symptomen op een schaal van 1 tot 7 waardoor het mogelijke scorebereik 30 tot 210 is. Rosenheck en zijn collega’s stelden vast dat het verschil tussen het medicijn en de placebo op de PANSS minstens 15 punten moet zijn om klinisch significant te zijn.
Zoals te zien is in Leuchts meta-analyse over 60 jaar onderzoek naar antipsychotica, was het verschil tussen het medicijn en de placebo van 9,6 punten op de PANSS niet genoeg om een minimaal klinisch belangrijk verschil te halen. Bovendien kwam dit verschil ook nog voort uit onderzoeken waarbij de placebogroep vooral bestond uit chronische patiënten die van hun medicatie waren afgehaald, terwijl reeds bekend is dat medicijnontwenning bij mensen met psychosegevoeligheid het risico op terugval in de maanden erna verhoogt.
Het onderzoek van JAMA Psychiatry uit 2025
Het onderzoek dat in het meinummer van JAMA Psychiatry is gepubliceerd, geeft meer details over het verschil tussen medicijnen en placebo’s op de PANSS in kortdurende onderzoeken naar antipsychotica. De resultaten, weergegeven in een grafiek, laten zien waarom een verschil van 8 of 9 punten tussen medicijnen en placebo’s niet echt klinisch belangrijk is. (Leucht was ook een van de auteurs van deze meta-analyse.)
Het onderzoek was bedoeld om te kijken of de resultaten op korte termijn verschilden tussen patiënten die de afgelopen maand ‘geen antipsychoticum’ hadden gebruikt en patiënten die ‘recent waren behandeld’ met een antipsychoticum. De onderzoekers vonden 12 onderzoeken die deze vergelijking mogelijk maakten met 692 patiënten in de ‘niet recent behandelde’ groep en 2089 in de ‘recent behandelde’ groep.
Hier zijn de PANSS-scores voor de niet recent behandelde groep:
Zoals te zien is, was het verschil tussen de groep met medicatie en die met het placebo op de PANSS-schaal voor symptoomvermindering 8,3 punten (27,3 – 19,0) in de ‘niet recent behandelde’ groep.
Hier zijn de PANSS-scores voor de recent behandelde groep:
Het verschil tussen het medicijn en de placebo voor deze groep was 9,6 punten (19 – 9,4). In beide groepen patiënten kwam het verschil tussen het medicijn en de placebo dus niet in de buurt van de 15 punten die nodig zijn voor een minimaal klinisch belangrijk verschil.
De onderstaande grafieken laten deze verschillen tussen het medicijn en de placebo zien zodat je een beeld krijgt van hoe de resultaten voor degenen die met antipsychotica werden behandeld niet verschilden van de resultaten voor de placebogroepen. Als een behandeling klinisch zinvol is, moet er een duidelijk verschil zijn met de resultaten van de placebogroep.
De eerste grafiek toont de niet-recent behandelde groep, de tweede grafiek de recent behandelde groep.
Uit deze meta-analyse uit 2025 blijkt dus dat de behandeling geen minimaal klinisch belangrijk verschil opleverde. Door de resultaten op een schaal van 210 punten weer te geven, wordt duidelijk dat de medicatiebehandeling geen opvallend verschil opleverde ten opzichte van de placebo. Toch waren in beide gevallen de verschillen tussen de medicijnen en de placebo ‘statistisch significant’, wat Leucht en zijn collega’s deed concluderen dat antipsychotica in beide groepen patiënten effectief waren.
“De bevindingen van deze studie bevestigen dat antipsychotica een behandelingsoptie zijn voor zowel ‘niet recent behandelde’ als ‘recent behandelde’ personen”, schreven ze. “Dit ondersteunt de huidige behandelingsrichtlijnen voor schizofrenie die antipsychotica aanbevelen als eerste farmacologische behandelingsoptie.”
Samenvatting van het bewijs voor kortdurend gebruik van antipsychotica
Op basis van dit korte overzicht is het eenvoudig om de bewijsbasis voor het gebruik van antipsychotica ter bestrijding van acute psychotische episodes samen te vatten:
- Er is geen bewijs dat het gebruik ervan bij patiënten die nog geen medicijnen gebruikten, zinvol is.
- Er is geen bewijs dat ze werken bij mensen die een vroeg stadium van “schizofrenie” hebben.
- Zestig jaar klinisch onderzoek laat zien dat antipsychotica geen “minimaal klinisch belangrijk verschil” laten zien bij chronische patiënten.
Werkzaamheid van de sinds 2010 goedgekeurde medicijnen ter behandeling van mensen met de diagnose schizofrenie
Als er nieuwe antipsychotica op de markt komen, wordt er vaak gezegd dat ze beter zijn dan de antipsychotica die al verkrijgbaar zijn. Leucht’s meta-analyse uit 2017, waarin studies werden meegenomen van atypische antipsychotica die tussen begin jaren ‘90 en 2010 op de markt kwamen, toonde echter niet aan dat deze ‘tweede generatie antipsychotica’ een ‘minimaal klinisch belangrijk verschil’ opleverden. Een overzicht van de sinds 2010 goedgekeurde medicijnen voor schizofrenie laat zien dat dit ook voor de nieuwere medicijnen zo geldt.
Het verschil in PANSS-score tussen het medicijn en placebo voor elk medicijn in de onderstaande tabel is afkomstig uit een gepoolde analyse van cruciale onderzoeken of uit een enkel onderzoek met de meest effectieve dosis.
De farmaceutische bedrijven die deze zes nieuwe medicijnen tegen schizofrenie op de markt hebben gebracht, hebben meerdere fase II- en fase III-onderzoeken gedaan en regelmatig verschillende doseringen getest om een ‘optimale dosering’ te vinden die het beste werkte in vergelijking met placebo. Toch was er voor géén van deze medicijnen een onderzoek dat aantoonde dat het antipsychoticum een klinisch significant voordeel opleverde.
(Vraylar = Reagila, Rexulti = Rxulti, Aristada = Aristada Inito, Cobenfy = KarXT)
RCT’s: bron van klinische illusies
Gerandomiseerde dubbelblinde klinische onderzoeken (RCT’s) worden gezien als de gouden standaard voor het beoordelen van de korte termijn effectiviteit van een medische behandeling. In het geval van antipsychotica worden de RCT’s aan het publiek en aan voorschrijvers gepresenteerd als bewijs dat antipsychotica werken bij acute psychoses en bij de behandeling van schizofrenie.
Die conclusie leidt tot een uniforme klinische praktijk, waarbij antipsychotica standaard worden voorgeschreven aan iedereen met ‘psychotische’ symptomen.
In wezen hebben de RCT’s een illusie van werkzaamheid gecreëerd. Uit een zorgvuldige analyse van de RCT-gegevens blijkt al gauw waarom clinici antipsychotica als enigszins nuttig beschouwen, wat het geloof versterkt dat het kortdurend gebruik ervan op bewijs is gebaseerd.
Als je kijkt naar de verandering in PANSS-scores voor mensen die met antipsychotica worden behandeld, stijgt de vermindering van de symptomen over een periode van zes weken, zonder placebo-vergelijking, wel tot een niveau dat klinisch belangrijk is. In de meta-analyse die in 2025 in het onderzoek van JAMA Psychiatry is gepubliceerd, daalden de PANSS-scores voor de medicatiegebruikers bijvoorbeeld meer dan de ‘klinisch minimale’ drempel van 16 punten, wat een klinisch merkbaar verschil is.
Voorschrijvende artsen hebben echter geen oog voor het verschil tussen het medicijn en een placebo, omdat ze in de praktijk iedereen met antipsychotica behandelen en dus blind zijn voor de verbetering die optreedt bij niet met medicijnen behandelde, niet gemedicaliseerde, patiënten.
Als je deze klinische ervaring eenmaal begrijpt, is het eenvoudig duidelijk te zien hoe RCT’s schadelijke klinische praktijken in de hand kunnen werken.
De RCT’s van antipsychotica zijn gedaan bij een kleine groep patiënten (chronische patiënten), maar worden toch voorgesteld alsof ze voor alle psychotische patiënten gelden. En hoewel RCT’s van antipsychotica misschien een statistisch significante vermindering van symptomen laten zien, wat wordt gebruikt als bewijs dat ze helpen, wordt het feit dat het verschil tussen het medicijn en de placebo geen betekenisvol voordeel oplevert bijna nooit genoemd, noch in publieke verklaringen, noch in de medische literatuur. Daardoor zijn RCT’s in dit geval geen bron van duidelijkheid, maar juist een bron van verwarring, die door de psychiatrie wordt gebruikt om het publiek en voorschrijvers een ongefundeerd verhaal over de werkzaamheid voor te schotelen.
Het falen van het bestaande onderzoek om het gebruik van deze medicijnen te ondersteunen is zo groot dat de psychiatrie, om te kunnen beweren dat kortdurend gebruik van antipsychotica ‘evidence-based’ is, opnieuw moet beginnen met het testen van deze klasse medicijnen.
Ze moet RCT’s uitvoeren bij patiënten die nog geen medicijnen gebruikten en bij patiënten in een vroeg stadium, evenals bij chronische patiënten. En in plaats van te vertrouwen op ‘statistische significantie’ als maatstaf voor de werkzaamheid, moet ze vertrouwen op het ‘minimaal klinisch belangrijke verschil’ als norm.
Wat zou er uit dit soort gedegen RCT’s naar voren komen ten aanzien van het gebruik van antipsychotica om acute psychoses te stoppen?
Een mogelijke antwoord is dat, vooral bij een eerste psychose of bij schizofrenie in een vroeg stadium, het gebruik van antipsychotica zou worden uitgesteld. Dit is een aanpak die in het begin van de jaren negentig in Noord-Finland is ontwikkeld als onderdeel van de Open Dialogue-therapie. Door dit uitstel van het starten met antipsychotica kon tweederde van de patiënten herstellen zonder blootstelling aan de medicijnen, en waren de resultaten na vijf jaar voor patiënten die Open Dialogue volgden veel beter dan in de VS en de rest van de ‘ontwikkelde’ wereld. Wat het gebruik bij chronische patiënten betreft, suggereert de bestaande literatuur dat antipsychotica niet als eerstelijnsbehandeling moeten worden gebruikt, maar moeten worden voorbehouden aan mensen bij wie niet-medicamenteuze behandelingen niet werken.
Maar omdat er geen RCT’s zijn die deze vragen kunnen beantwoorden, moeten het publiek en de voorschrijvers zich bewust worden van de verrassende conclusie die naar voren komt uit meta-analyses van korte RCT’s met antipsychotica, namelijk dat 70 jaar RCT’s niet hebben aangetoond dat ze een klinisch significant voordeel opleveren voor patiënten met een eerste episode, niet voor patiënten in een vroeg stadium en niet voor chronische patiënten. Als de schok van die conclusie eenmaal is weggeëbd, kan de deur naar een ‘best use’-model opengaan.
***Gepubliceerd op Mad in America, 21 juni 2025***
