Door Peter Simons – 14 augustus 2024
Lykos Therapeutics kreeg deze week een dubbele tegenslag te verwerken, met de afwijzing door de FDA van hun eigen MDMA-ondersteunde therapie voor PTSS en de intrekking van drie artikelen over de vermeende werkzaamheid van MDMA.
In zekere zin is geen van beide gebeurtenissen verrassend – het onderzoek is al jaren omgeven door controverse en de adviescommissie van de FDA stemde in juni al tegen goedkeuring. Toch zijn dit wel verrassende overwinningen voor de wetenschap in een wereld die doorgaans gedomineerd wordt door marketing vanuit de industrie.
Toch staan we nog maar aan het begin van de implicaties van deze beslissing.
MDMA, de clubdrug die bekend staat als ecstasy of molly, is lange tijd het schoolvoorbeeld geweest van de mogelijke goedkeuring van illegale psychedelica als medische interventie voor psychiatrische aandoeningen. De proeven met deze drug, die begonnen in de vroege jaren 2000, leken een gevoel van “echt” medisch onderzoek te brengen in een veld dat geplaagd werd door kleine steekproeven, een gebrek aan controlegroepen, onblindheid en andere belangrijke methodologische beperkingen. Eind 2023 was de algemene publieke perceptie gericht op twee sterke fase 3-onderzoeken die de werkzaamheid van de behandeling aantoonden bij het genezen van mensen met PTSS.
Toen deze studies echter aan de kritische blik van de adviescommissie van de FDA werden onderworpen, vielen de veronderstelde sterke punten ervan in duigen. De schijn van methodologische nauwkeurigheid bleek een illusie te zijn. En de ethische bezwaren die de onderzoeken achtervolgden kwamen uiteindelijk aan het licht in het tijdschrift Psychopharmacology, dat zich realiseerde – misschien dankzij de voorspraak van een paar klokkenluiders – dat de onderzoekers die deze onderzoeken uitvoerden onethisch gedrag en protocolovertredingen hadden verborgen en niet al hun financiële relaties volledig openbaar gemaakt hadden.
Uit een artikel op Medpage Today over de beslissing van de FDA blijkt het volgende: “In een 9-2 stemming zei de Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee dat de beschikbare gegevens niet aantoonden dat MDMA effectief was bij de behandeling van patiënten met PTSS. De commissie stemde ook met 10-1 vóór de stelling dat de risico’s groter zijn dan de voordelen, zelfs met een voorgestelde risico-evaluatie en risicobeperkende strategie (REMS).”
Sommige van de zorgen waren van medische aard, zoals de schadelijke cardiologische effecten van de drug. Sommige zorgen waren methodologisch: de zorgen over de werkzaamheid zijn grotendeels gebaseerd op de kleine steekproefgrootte en het feit dat bijna alle patiënten konden vertellen of ze de placebo of het medicijn kregen. (Een rapport van het Institute for Clinical and Economic Review (ICER) noemt de onderzoeken “functionally unblinded”, wat betekent dat de veronderstelde methodologische nauwkeurigheid van deze onderzoeken er gewoon niet is).
Maar andere punten van zorg die door de adviescommissie naar voren werden gebracht, betroffen de beschuldigingen van onethisch gedrag, waaronder seksueel geweld, dat plaatsvond tijdens de MDMA-onderzoeken. Zo werden de veiligheidsgegevens gerapporteerd door de begeleiders (guides) van de psychedelica in plaats van door niet-geblindeerde beoordelaars, en er werden zorgen geuit over seksueel geweld en suïcidaliteit die niet werden gerapporteerd. Het MDMA-protocol van Lykos moedigt de begeleider (guide) expliciet aan om mee te gaan in fysieke aanraking met de deelnemer, wat vooral verontrustend is als de deelnemer in een veranderde toestand verkeert door een drug waarvan bekend is dat deze grenzen kan opheffen.
Zoals het ICER-rapport opmerkt: “Zelfs in zorgvuldig gecontroleerde klinische onderzoeken met twee therapeuten van verschillend geslacht kwam wangedrag van therapeuten voor. We hoorden bezorgdheid over veel grotere risico’s als MDMA-AP wordt toegediend buiten een dergelijke gecontroleerde omgeving.”
Dit zijn de zorgen die hebben geleid tot de herroepingen door Psychopharmacology. De intrekkingsverklaring is in krachtige bewoordingen gesteld:
“De redacteuren hebben dit artikel ingetrokken nadat ze op de hoogte werden gesteld van protocolovertredingen die neerkomen op onethisch gedrag op de MP4-studielocatie door onderzoekers die verbonden waren aan dit project. De auteurs hebben vervolgens bevestigd dat ze op de hoogte waren van deze schendingen ten tijde van het indienen van dit artikel, maar deze informatie niet bekend hebben gemaakt aan het tijdschrift en de gegevens gegenereerd door deze locatie uit hun analyse hebben verwijderd. Daarnaast hebben de auteurs ook mogelijke concurrerende belangen niet volledig gemeld. Verschillende van de auteurs zijn verbonden aan de Multidisciplinaire Associatie voor Psychedelische Studies (MAPS) of MAPS Public Benefit Corporation (MAPS PBC), een dochteronderneming die volledig eigendom is van MAPS. Zoals in de Financieringsverklaring staat, heeft MAPS de MDMA die in dit onderzoek werd gebruikt volledig gefinancierd en geleverd, en heeft MAPS PBC het onderzoek georganiseerd.”
Toch was de druk op de FDA om de aanvraag van Lykos goed te keuren groot. Een partijoverschrijdende groep van meer dan 60 politici ondertekende een brief waarin werd aangedrongen op goedkeuring van MDMA-ondersteunde therapie. Bovendien leek het bewijs – twee fase 3 onderzoeken die beide een positief effect vonden van de behandelingsgroep vergeleken met de placebogroep – krachtiger dan dat in andere recente FDA goedkeuringen, zoals die voor esketamine en aducanumab.
Aducanumab en esketamine
De casus van het Alzheimermedicijn aducanumab geeft een voorbeeld. In 2019 werden twee fase 3-onderzoeken met aducanumab vroegtijdig beëindigd omdat het medicijn de resultaten niet verbeterde en duidelijk schade veroorzaakte (een groot percentage van de deelnemers had last van hersenbloedingen, bekend als ARIA). Toch werkte de FDA twee jaar lang in het geheim samen met Biogen om nieuwe manieren te vinden om de gegevens te analyseren. Uiteindelijk slaagden ze erin om de gegevens zo te manipuleren dat ze een statistisch significant effect lieten zien in een subgroep van patiënten in één van de onderzoeken.
De adviesraad van de FDA verwierp dit bewijs en stemde met 10-0 (met 1 “onzeker”) tegen goedkeuring van het medicijn. De FDA is niet verplicht om het advies van haar adviescommissies op te volgen, maar keurde het medicijn toch goed op basis van een surrogaatresultaat dat onderzoekers bekritiseerden vanwege het gebrek aan klinische significantie.
Het geval van esketamine liet ook een goedkeuring zien ondanks bewijs van schade en een gebrek aan werkzaamheid. Hoewel er zes onderzoeken van vier weken waren naar de werkzaamheid van het medicijn voor therapieresistente depressie, slaagde het er in vijf daarvan niet in placebo te verslaan. In één van de zes onderzoeken was het medicijn statistisch, hoewel niet klinisch, significant en de FDA vond dat bewijs sterk genoeg om het medicijn goed te keuren.
Toch leidden beide beslissingen tot verontwaardiging in de onderzoekswereld. Erick Turner, die deel uitmaakte van de adviescommissie van de FDA die esketamine goedkeurde, zei: “Het accepteren van slechts één kortdurende trial als voldoende is een historische breuk met het precedent.” In dezelfde publicatie voegde onderzoeker Glen Spielmans over antidepressiva eraan toe: “Op basis van het bewijsmateriaal in de aanvraag van Janssen had de FDA het geneesmiddel niet mogen goedkeuren.”
Na de goedkeuring van aducanumab namen drie leden van de adviesraad uit protest ontslag en één van hen noemde het “de slechtste beslissing over de goedkeuring van een geneesmiddel in de recente geschiedenis van de VS”. Een onderzoek van het congres naar de goedkeuring “wekte ernstige bezorgdheid over de tekortkomingen van de FDA in het protocol” en concludeerde dat Biogen van plan was om de negatieve publiciteit over de schade en de ineffectiviteit van het medicijn te compenseren met miljarden dollars aan marketing.
De uiteindelijke conclusie van het aducanumab schandaal was dat “de FDA het Amerikaanse volk in de steek laat”.
Misschien was het om een soortgelijke terugslag en onderzoek door het congres te voorkomen dat de FDA voorzichtiger was met de aanvraag van Lykos. Of misschien onthult de afwijzing van Lykos’ medicijn iets anders: de machtige invloed van de traditionele farmaceutische lobby ten koste van de opkomende psychedelische industrie.
De FDA wringt zich doorgaans in allerlei bochten om nieuwe medicijnen goed te keuren, vooral psychiatrische medicijnen. Toch klaagde de adviesraad in dit geval over een gebrek aan blindering en een mogelijk onderrapportage van de schade. Dat is zeker een probleem, maar het is ook een gedocumenteerd probleem voor andere medicijnen. Waarom wordt deze zorg niet geuit over bijvoorbeeld antidepressiva? Per slot van rekening heeft de FDA ook net een uitbreiding van escitalopram goedgekeurd voor zevenjarigen met angst, ondanks een gebrek aan voordeel en duidelijk bewijs van een verhoogde suïcidaliteit bij jongeren.
Komt het misschien omdat MDMA-ondersteunde therapie geen eenvoudig medicijn is dat door psychiaters kan worden voorgeschreven? En Lykos is een klein bedrijf dat het op de markt brengt, een bedrijf dat is voortgekomen uit een non-profit psychedelisch onderzoek (MAPS). Aangezien SSRI’s worden voorgeschreven voor PTSS, zou dit een behandeling zijn die concurreert met farmareuzen. Zou hun druk – de invloed van farmareuzen op de FDA tot deze beslissing hebben geleid? We zullen het misschien nooit te weten komen.
Waar zou dit toe kunnen leiden?
Hoe dan ook, in dit geval volgde de FDA het bewijs, in een verrassende breuk met twee recente beslissingen, en verwierp de behandeling van Lykos. Psychedelische promotors en de psychedelische industrie zullen dit zeker als een probleem zien. En er zijn mensen die vinden dat de FDA geen rol zou moeten spelen in het beschermen van de consument tegen dure en mogelijk schadelijke behandelingen waarvan het nut niet duidelijk kan worden aangetoond. Maar er is nog een ander probleem en dat is hoe de industrie deze beslissing zal interpreteren.
Er zijn al schrijvers die beweren dat de volgende FDA-aanvragen voor psychedelische behandelingen alleen over het medicijn zullen gaan, waarbij de verontrustende ethische zorgen over het geven van therapie worden weggelaten.
Als de afwijzing van MDMA-ondersteunde therapie door de FDA betekent dat de industrie zich concentreert op de middelen en de therapeutische component laat vallen, dan zou dat jammer zijn. Lykos faalde niet omdat het therapie bevatte, het faalde omdat individuele psychotherapie een slechte vervanging is voor het psychedelische ritueel. De focus op therapie onthulde ironisch genoeg de leegheid van het huidige culturele begrip van psychedelica in de Westerse geneeskunde.
Misschien moet de echte conclusie van deze beslissing zijn dat het techno-utopisme van psychedelica als medicijn – door het bureaucratische regelgevende systeem gejaagd als onderdeel van een industrie met winstoogmerk – haaks staat op de levensveranderende diepgang die veel mensen zeggen te ervaren van deze psychedelica. De rituelen die inheemse gemeenschappen samenbinden staan lijnrecht tegenover het psychiatrische gebruik van medicamenten als individuele medische behandelingen voor “geestelijke ziekten”. Deze oude rituelen maken ruimte voor, en creëren zelfs opzettelijk, extreme staten van openbaring, van intense verbondenheid met anderen en van verbondenheid met de geheime kracht van het universum, die meer lijken op de ervaringen die de psychiatrie als pathologisch beschouwt.
Het doel van de psychiatrie met esketamine en andere drugs is om de veronderstelde chemische geneeskracht van deze middelen aan te boren zonder een extreme ervaring op te wekken. Esketamine neusspray is bedoeld als een behandeling die je in volledige afzondering kunt doen, zonder ooit je huis te verlaten en zogenaamd zonder de dissociatieve staat te veroorzaken die heeft geleid tot de populariteit van ketamine als recreatieve drug.
In zekere zin is de MDMA-behandeling van Lykos dus een brug tussen deze twee werelden, de wereld van de individuele medicijnbehandeling zonder ervaring en de wereld van een ritueel dat je verbindt met anderen. Maar het is een valse brug omdat de kernovertuiging stevig geworteld is aan de kant van de westerse geneeskunde – het zoeken naar goedkeuring van de FDA als medische behandeling is daar de oorzaak van. Lykos’ woorden over “het integreren van de ervaring” en “intuïtie” is slechts gekoloniseerd taalgebruik: het kopiëren van de taal van een echt psychedelisch ritueel zonder de moeite te nemen om het ritueel zelf erbij te betrekken. Het mengen van psychotherapie met psychedelica is uiteindelijk nog steeds een afwijzing van het belang van het oude psychedelische ritueel. Het is een overmoedig idee dat individuele psychotherapie gemakkelijk de plaats kan innemen van een extreme ervaring die de gemeenschap bindt.
In een cultuur van hypes voor het “volgende grote ding”, waar psychedelica achter gesloten deuren worden gebruikt, in sessies geleid door vreemde “wetenschappers” die zichzelf goeroes vinden en handelen zonder verantwoording af te leggen, in een cultuur van winstgevende industrie en de “publish-or-perish” academische wereld, stapelen de stimuli voor onethisch gedrag zich op.
Uiteindelijk laten de mislukkingen van Lykos op het gebied van ethiek en wetenschap zien dat het coöpteren van de krachtige rituele ervaring die al duizenden jaren deel uitmaakt van de mensheid en het op de markt brengen ervan als medicijn een moeilijkere taak is dan de technofuturisten hoopten.
***Gepubliceerd op Mad in America, 14 augustus 2024. Vertaald door MitN***
