Door Peter Simons – 12 december 2022
In een nieuw multidisciplinair onderzoek evalueerden onderzoekers 60 jaar onderzoek naar ketamine (en de nieuwere variant, esketamine) voor de behandeling van depressie. Ze schrijven dat hun bewijs dient om “aanzienlijke vragen op te werpen over zowel de veiligheid als de effectiviteit van ketamine en esketamine voor psychiatrische stoornissen”.
“Het toenemende gebruik van snelwerkende NMDA receptor antagonisten voor psychiatrische stoornissen is een aanzienlijk risico voor het publiek,” concluderen de onderzoekers.
De studie werd geleid door Thomas J. Moore van het Center for Drug Safety and Effectiveness, Bloomberg School of Public Health, Johns Hopkins University, en de afdeling Epidemiologie, Milken Institute School of Public Health, George Washington University. Het werd gepubliceerd in het tijdschrift Pharmacotherapy.
Twee van de uitdagingen van ketamineonderzoek zijn: a) ervoor zorgen dat klinische proeven naar behoren geblindeerd zijn, en b) het onderscheid maken tussen het veronderstelde snelle antidepressieve effect van ketamine en de euforische high die recreatieve drugsgebruikers ervaren. De onderstaande tabel, samengesteld uit gegevens van een studie uit 2020 van de huidige auteurs, toont de veel voorkomende bewustzijnsveranderende effecten van ketamine-infusies die patiënten melden te ervaren tijdens de behandeling voor depressie:
| Effect | Percentage | Volgorde |
| Raar, vreemd, bizar gevoel | 78 | 1 |
| High voelen | 74 | 2 |
| Duizelig / draaierig gevoel | 72 | 3 |
| Dissociatie | 62 | 4 |
| Verstoord zicht | 57 | 5 |
| Zweverig gevoel | 55 | 6 |
| Gevoelloosheid | 53 | 7 |
| Moeilijkheden met spraak | 49 | 8 |
| Vertraagde verbale reactie | 40 | 9 |
| Verwardheid | 38 | 10 |
Het idee dat 78% van de patiënten een “raar, vreemd of bizar gevoel” kunnen ervaren maar niet vermoeden dat ze in de ketamine-groep zitten – in plaats van op placebo – is onwaarschijnlijk.
Bovendien melden de onderzoekers dat meer dan een kwart (27%) van de patiënten “euforie” ervaart – een drugshigh die recreatief gebruik stimuleert. Heeft de drug een snel antidepressief effect op mensen met een depressie of ervaren de gebruikers dezelfde korte high als recreatieve gebruikers?
Werkzaamheid ketamine
Volgens de onderzoekers kwam de status van ketamine als potentiële doorbraakbehandeling voor depressie in 2000, toen een kleine studie uit Yale aantoonde dat ketamine-toediening leidden tot een grote gemiddelde afname van depressie binnen 72 uur. Deze studie was echter ongelooflijk klein – met slechts zeven patiënten.
Vier systematische reviews van het onderzoek naar de effectiviteit van ketamine werden gepubliceerd in 2014-2015. De onderzoekers merken op dat, hoewel deze reviews grote en snelle antidepressieve effecten voor ketamine vonden, de studies die ze includeerden allemaal een hoog risico op vertekening hadden, geen echte geblindeerde vergelijkingsgroep gebruikten, zeer kleine steekproefgroottes gebruikten (variërend van 4 tot 47 patiënten), en alleen extreem kortetermijn-gegevens bevatten.
“De proeven, op één uitzondering na, omvatten een eenmalige infusie van ketamine, en bij geen enkele werd het effect later dan 14 dagen gemeten, waardoor de duur van het effect onzeker is, doch in de verslagteksten openlijk in twijfel wordt getrokken. Op één uitzondering na, die hieronder wordt besproken, had geen van de proeven een opzet met geblindeerde controles op het werkzame bestanddeel. Dit was vooral relevant omdat een geneesmiddel binnen 40 minuten na toediening een veranderde bewustzijnstoestand teweegbrengt die onmiddellijk duidelijk is voor de patiënt en waarschijnlijk ook voor de onderzoeker. De veranderde bewustzijnstoestand zou de blindering in de vier klinische proeven met een cross-over ontwerp in gevaar brengen.”
Dus, hoe zit het dan met die ene studie die een uitzondering op deze regel was?
Deze studie was de grootste en bevatte een actieve placebo – een benzodiazepine, bedoeld om enkele van de bewustzijnsveranderende effecten van ketamine na te bootsen. Deze studie vond een groot, snel antidepressief effect voor ketamine bij therapieresistente depressie (mensen die niet hadden gereageerd op ten minste drie eerdere antidepressiva).
Maar hoewel het de grootste studie van ketamine was, omvatte de studie nog slechts 47 mensen – klein dus, naar de meeste maatstaven. Bovendien werd de studie geleid door auteurs met aanzienlijke belangenverstrengeling; twee van de auteurs – en één van de twee medische centra die voor de studie werden gebruikt – hadden patenten op ketamine (die alleen lucratief zouden zijn als de FDA het middel op basis van hun studie zou goedkeuren). Vier auteurs waren consultants voor farmaceutische bedrijven.
Werkzaamheid esketamine
De onderzoekers schrijven dat die kleine, bevooroordeelde studies van ketamine-infusies meestal een groot, snel antidepressief effect vinden – maar de strenge, goed uitgevoerde studies van esketamine (Janssen’s handelsmerkversie van ketamine, ook bekend als Spravato) repliceren deze bevinding niet. Integendeel, met grotere studies, meer overheidstoezicht en strengere methoden, slaagt esketamine er over het algemeen niet in om enig antidepressief effect op te wekken ten opzichte van placebo.
“De veelbelovende resultaten die werden gezien in de kleine, éénmalige infusiestudies in één centrum met racemische ketamine werden over het algemeen niet nagevolgd in de grotere, op verschillende locaties uitgevoerde studies met esketamine neusspray,” schrijven de onderzoekers. “De esketamineproeven werden ook onderworpen aan FDA-inspecties ter plaatse, controles van de gegevensintegriteit en andere vormen van onafhankelijk onderzoek.”
Esketamine werd door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij ‘behandelingsresistente depressie’ in een controversieel besluit, aldus de onderzoekers. Erick Turner, een lid van de adviesraad die de goedkeuring van het geneesmiddel aanbeval, schreef een vernietigend hoofdartikel over het besluit in Lancet Psychiatry en noemde het “een historische breuk met het precedent“. Andere onderzoekers noemden het “zwak bewijs“.
Esketamine versloeg placebo in vijf van de zes klinische studies niet. Onderzoekers verwezen naar de goedkeuring van een ineffectief geneesmiddel met bekende schadelijkheid en noemden het “het herhalen van de fouten uit het verleden“. En andere onderzoekers benadrukten de bezorgdheid over veiligheid.
Volgens Moore en zijn co-auteurs kende de FDA inderdaad een “doorbraakstatus” toe aan esketamine vanwege de snelle antidepressieve effecten in een fase 2 studie, maar voldeed geen van de grotere, strengere fase 3 studies aan de criteria van de FDA voor een dergelijk effect.
De doeltreffendheid van esketamine voor het verminderen van het risico op zelfdoding werd ook getest in drie klinische proeven. Het verminderde in geen van deze studies suïcidale gedachten:
De onderzoekers schrijven: “De proeven om de verwachte voordelen van een snelle vermindering van suïcidaliteit te documenteren waren een ondubbelzinnige mislukking.”
Desondanks verleende de FDA Janssen een uitgebreide indicatie, waardoor esketamine mocht worden gebruikt voor de behandeling van suïcidaliteit – kennelijk gebaseerd op die mislukte proeven, aldus Moore en zijn co-auteurs.
“Hoewel een door de FDA goedgekeurde indicatie normaal gesproken ‘substantieel bewijs’ van voordeel betekent,” schrijven de onderzoekers, “bevatte de indicatie de ongebruikelijke kwalificatie ‘De effectiviteit van SPRAVATO bij het voorkomen van zelfdoding of het verminderen van suïcidale gedachten of gedrag is niet aangetoond.'”
Werkzaamheid en veiligheid
Ook zijn ketamine en esketamine niet zo veilig als geadverteerd. De onderzoekers schrijven dat studies bij dieren sinds 1989 consequent neurotoxische effecten van de middelen hebben gevonden, en studies bij menselijke recreatieve gebruikers vonden verminderde corticale dikte en beschadigde cognitieve prestaties. De FDA accepteerde drie toxicologische studies die de veiligheid van het middel zouden bewijzen, maar alle drie betroffen slechts een enkele dosis toegediend aan ratten.
Er zijn zeer weinig officiële gegevens over het gebruik van de middelen op lange termijn, omdat de meeste onderzoeken beperkt zijn tot resultaten op zeer korte termijn (twee weken of minder). De FDA aanvaardde één open label (niet geblindeerd), éénjarig onderzoek van 100 patiënten die al goed hadden gereageerd op ketamine als bewijs voor de veiligheid ervan.
Volgens de onderzoekers kan “bijna elke geneesmiddelinterventie veilig of heilzaam lijken als ze niet geblindeerd is en beperkt blijft tot een kleine groep patiënten die vanaf het begin al goed reageerden”.
Hoewel ketamine verondersteld wordt suïcidaliteit te verminderen, lijkt het die juist consequent te veroorzaken. In een recente studie slaagde het middel er niet in om een placebo te verslaan voor het verminderen van suïcidepogingen, en één persoon stierf door zelfdoding ná het nemen van het medicijn. In een onderzoek uit 2016 met 12 mensen overleed één persoon door zelfdoding nadat hij het middel had ingenomen en een ander werd in het ziekenhuis opgenomen nadat hij zelfdodingsintenties had geuit. En een onderzoek uit 2013 toonde uitgestelde suïcidale gedachten, dysforie en angst aan bij 2 van de 10 mensen die ketamine infusies kregen – waar ze minimale depressieve symptomen hadden bij aanvang van het onderzoek.
In een studie van de eerste vier patiënten die esketamine behandelingen kregen in één centrum, eindigde één van hen levenslang aan bloeddrukverlagende middelen om het schadelijke effect van esketamine op de bloeddruk te beheersen, terwijl een ander een uur na inname van het middel een zelfmoordpoging deed. Geen van de patiënten was in staat om veilig te stoppen met esketamine, en gedachten aan zelfdoding kwamen vaak voor nadat er aangevangen werd met het afbouwen van het medicijn.
Volgens een overzicht van de esketaminestudies krijgt ongeveer 20% van de mensen blaasproblemen na inname van het middel.
Bovendien toonde een casestudie in het American Journal of Psychiatry de beangstigende gevolgen van ketamine-tolerantie en -ontwenning – het verhaal van een patiënt die ketamine voorgeschreven kreeg en na afhankelijk te zijn geworden van het middel overging tot alcoholmisbruik en zelfmoord pleegde.
Samengevat schrijven de onderzoekers:
“Gezien de wetenschappelijke studies die in deze beoordeling zijn beoordeeld, vinden we dat noch van ketamine noch van esketamine is aangetoond dat ze veilig zijn voor langdurig klinisch gebruik als behandeling van depressie. Bij sub-anesthetische doses is ketamine een goed gedocumenteerde drug die verslaving en misbruik in de hand werkt.”
***Gepubliceerd op Mad in the UK, 12 december 2022. Vertaald door MitN***
Moore, T. J., Alami, A., Alexander, G. C., & Mattison, D. R. (2022). Safety and effectiveness of NMDA receptor antagonists for depression: A multidisciplinary review. Pharmacotherapy, 42, 567–579. DOI: 10.1002/phar.2707 (Full text)
