Placebo-effect en niet antidepressivum verantwoordelijk voor verbetering depressie volgens onderzoek

Bij de behandeling van depressie bij adolescenten verbeterden degenen die een placebo kregen maar dachten dat ze Prozac namen meer dan degenen die dat medicijn kregen en het wisten.

placebopillen die eruit zien als echte medicijnen

In een onderzoek naar fluoxetine (Prozac) voor adolescenten ontdekten onderzoekers dat het placebo-effect goede resultaten voorspelde, maar de daadwerkelijke medicamenteuze behandeling niet. Na rekening te hebben gehouden met “treatment guess” (degenen die erachter kwamen dat ze een interventie kregen in plaats van een placebo), was het medicijn niet effectief bij de behandeling van depressie. Sterker nog, degenen die een placebo kregen maar dachten dat ze Prozac kregen verbeterden meer dan degenen die het medicijn kregen en dat wisten.

Door Peter Simons – 25 december 2023

“Het raden dat de behandeling werd gegeven, voorspelde de uitkomsten sterk en kan geleid hebben tot het overdrijven van de effectiviteit van het medicijn zonder dat er werkelijke effecten waren”, schrijven de onderzoekers.

Dat wil zeggen dat het medicijn niet daadwerkelijk effectief is bij de behandeling van depressie maar door de onderzoekers wel als effectief werd gezien omdat de resultaten waren vervuild door het placebo-effect.

De huidige studie is geschreven door Jon Jureidini, Julie Klau, Natalie Aboustate en Melissa Raven van de Universiteit van Adelaide in Australië en Joanna Moncrieff van het University College London in het Verenigd Koninkrijk. Het artikel werd gepubliceerd in de Australian & New Zealand Journal of Psychiatry.

Fluoxetine is het enige door de FDA goedgekeurde antidepressivum voor gebruik bij kinderen en adolescenten. Toch wordt de effectiviteit ervan in twijfel getrokken. Het is zelfs bekend dat het het risico op zelfdoding bij kinderen verhoogt. Eén recent onderzoek toonde een verdrievoudiging van het suïciderisico aan en een ander onderzoek toonde aan dat het risico wel eens zes keer zo groot zou kunnen zijn. Zelfs bij volwassenen kunnen antidepressiva het risico op suïcide verdubbelen.

Placebo-gecontroleerde onderzoeken

In placebogecontroleerde onderzoeken wordt de groep die een interventie krijgt vergeleken met een groep die geen interventie krijgt. De mensen in de controlegroep krijgen echter wel iets toegediend (de placebo) waardoor ze denken dat ze de interventie hebben gekregen. Deze groep stelt onderzoekers in staat om met een aantal dingen rekening te houden. Eén daarvan is bijvoorbeeld het feit dat mensen op natuurlijke wijze beter kunnen worden zonder een interventie. Door een controlegroep te hebben die de interventie niet krijgt, kunnen onderzoekers de interventie vergelijken met de natuurlijke verbetering die mensen na verloop van tijd ervaren.

Een ander aspect waar de placebogroep op controleert, is het placebo-effect: Dat mensen beter worden als ze geloven dat ze een behandeling hebben gekregen, ongeacht of ze die behandeling daadwerkelijk hebben gekregen of niet. Een belangrijk kenmerk van dit soort onderzoek is blindering, een term voor het in het ongewisse laten van deelnemers, onderzoekers en/of behandelaars of de proefpersoon de behandeling wel of niet heeft gekregen. Dit is bedoeld om de twee groepen gelijk te trekken: als niemand weet of ze de behandeling kregen, dan zou het effect consistent moeten zijn over het hele onderzoek.

Helaas wordt in dit soort onderzoeken de blindering vaak verbroken. Een aspect dat de blindering makkelijk kan doorbreken, zijn bijwerkingen: mensen kennen de mogelijke bijwerkingen van het medicijn, dus als ze die bijwerkingen ervaren, kunnen ze raden dat ze waarschijnlijk in de behandelgroep zitten en niet in de placebogroep. Degenen die raden dat ze de behandeling krijgen, hebben waarschijnlijk een versterkt placebo-effect. Ze doen het beter omdat ze verwachten dat ze het beter zullen doen. Tegelijkertijd zullen degenen die gokken dat ze een placebo hebben gekregen het waarschijnlijk slechter doen omdat ze weten dat ze de werkelijke behandeling niet hebben gekregen.

Maar hoeveel invloed deze gissingen hebben en of het placebo-effect sterker is dan de werkelijke werkzaamheid van de behandeling, verschilt per onderzoek, behandeling en conditie.

De huidige studie

In 2003 nam de door de NIMH gesponsorde ‘Treatment for Adolescents with Depression Study’ (TADS) 439 adolescenten in de leeftijd van 12-17 jaar op die voldeden aan de DSM-IV criteria voor depressie. Er waren vier behandelingsgroepen, waarvan een groep met uitsluitend fluoxetine (Prozac) behandeld werd, een groep met uitsluitend cognitieve gedragstherapie (CGT), een groep met fluoxetine en CGT en tenslotte een placebogroep. De psychotherapiegroepen konden niet geblindeerd worden. Het gerandomiseerde onderzoek duurde 12 weken en deelnemers werd zowel na 6 weken als na 12 weken gevraagd in welke groep ze dachten te zitten. Verbetering in depressie werd gemeten met de Children’s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R).

Het TADS-onderzoek wordt vaak genoemd als bewijs voor de effectiviteit van Prozac bij de behandeling van depressie, omdat de gecombineerde medicijn- en CGT-groep het iets beter deed dan de placebogroep. De medicijngroep alleen deed het echter niet beter dan de placebogroep in de TADS-analyse van de CDRS-R.

De huidige analyse werd uitgevoerd als onderdeel van het initiatief ‘Restoring Invisible and Abandoned Trials’ (RIAT), waardoor de onderzoekers toegang kregen tot de ruwe gegevens van de TADS-studie. Ze verkregen informatie over de fluoxetinegroep (109 deelnemers) en de placebogroep (111 deelnemers), omdat dat de twee geblindeerde groepen waren. Zo konden ze de effecten van het opheffen van de blindering direct vergelijken.

In alle groepen schatte meer dan 60% van de deelnemers en beoordelaars correct in of ze het medicijn of placebo kregen (een perfect geblindeerd onderzoek zou resulteren in 50% correcte inschatting).

De onderzoekers ontdekten dat het placebo-effect sterker was dan de behandeling zelf. Degenen die raadden dat ze de behandeling kregen, hadden meer kans op verbetering dan degenen die raadden dat ze een placebo kregen – zelfs als hun gok onjuist was. Dat wil zeggen, gemiddeld verbeterden degenen die dachten dat ze het medicijn hadden gekregen, zelfs als ze het placebo hadden gekregen. Evenzo hadden degenen die dachten dat ze het placebo hadden gekregen minder kans om zich te verbeteren, zelfs als ze het medicijn in werkelijkheid hadden gekregen.

Degenen die geloofden dat ze het medicijn kregen, verbeterden gemiddeld met 10 punten meer op de CDRS-R dan degenen die geloofden dat ze het placebo kregen. Degenen die geloofden dat ze het medicijn kregen verbeterden gemiddeld met 26,98 punten. Degenen die geloofden dat ze een placebo kregen verbeterden gemiddeld met 16,65 punten.

Verbazingwekkend genoeg was de groep die het het beste deed diegenen die geloofden dat ze het medicijn kregen, maar in werkelijkheid het placebo kregen. Deze patiënten deden het beter dan degenen die het medicijn kregen en het wisten!

“Adolescenten die dachten dat ze fluoxetine kregen, maar in werkelijkheid placebo kregen, vertoonden de grootste verbetering op de CDRS-R,” schrijven de onderzoekers.

Uiteindelijk bevestigden de onderzoekers de aanvankelijke bevinding van TADS: na rekening te hebben gehouden met het placebo-effect (treatment guess), ontdekten de onderzoekers dat het innemen van Prozac de depressie niet verbeterde.

De onderzoekers schrijven: “Het vermoeden van de behandeling had een substantieel en statistisch significant effect op de uitkomst (Children’s Depression Rating Scale-Revised change mean difference 9,12, p < 0,001), maar de werkelijke behandeling deed dat niet (1,53, p = 0,489).”

De onderzoekers concluderen dat het opheffen van de blindering, wat het placebo-effect versterkt, de reden kan zijn dat antidepressiva doorgaans placebo met een kleine marge verslaan in klinische onderzoeken. Ze voegen eraan toe dat toekomstige onderzoeken er zeker van moeten zijn dat ze ‘unblinding’ beoordelen om accurate gegevens over de werkzaamheid van medicijnen te kunnen leveren.

“Onze analyse suggereert dat de effecten die worden aangetoond in placebo-gecontroleerde onderzoeken met antidepressiva versterkte placebo-effecten kunnen vertegenwoordigen die het gevolg zijn van de differentiële verdeling van de verwachte effecten veroorzaakt door het opheffen van de blindering. Aangezien de verwachtingseffecten substantieel zijn, kan zelfs een kleine mate van ongeblindheid een schijnbaar verschil veroorzaken tussen een actief geneesmiddel en een placebo. Voor toekomstig onderzoek is er duidelijk behoefte aan strengere onderzoeksopzetten die systematisch raden naar behandeling registreren en analyseren en blindheid beoordelen, en dit vroegtijdig en herhaaldelijk doen”, schrijven ze.

Omdat klinische behandelrichtlijnen gebaseerd zijn op bewijs uit onderzoeken zoals TADS, stellen de onderzoekers bovendien dat de auteurs van richtlijnen de bewijsbasis voor hun aanbevelingen opnieuw moeten beoordelen. Het aanbevelen van antidepressiva op basis van onderzoeken zoals TADS is slechte wetenschap.

Het bewijs voor antidepressiva – ook bij volwassenen – is zelfs zo slecht dat een recent artikel, geschreven door meer dan 30 prominenten op dit gebied, het gebruik van antidepressiva afraadt, behalve bij “de meest ernstige depressies”. De richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zijn het hiermee eens: “Antidepressiva zijn niet nodig voor milde depressies”, aldus de WHO. Er zijn genoeg andere benaderingen, met minder bijwerkingen, die net zo effectief zijn.

***Gepubliceerd op Mad in America, 25 december 2023, op enkele punten ingekort door MitN.***

Jureidini, J., Moncrieff, J., Klau, J., Aboustate, N., & Raven, M. (2023). Treatment guesses in the Treatment for Adolescents with Depression Study: Accuracy, unblinding and influence on outcomes. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry. Published online December 21, 2023. https://doi.org/10.1177/0004867423121862 (Full Text)

Vorig artikelProtestlied van Noorse artieste Kjellaug over pillen in opname
Volgend artikelDrie mythen over ADHD