Op 15 november publiceerde Mad in America een rapport over de marketing van twee nieuwe medicijnen (Ingrezza en Austedo) als behandeling van tardieve dyskinesie (TD). Deze medicijnen kosten tot wel $7000 per maand en worden gepresenteerd als ‘doorbraakmedicijnen’. Het genoemde rapport biedt een gedetailleerd overzicht van de financiële invloeden die aanwezig zijn bij de ontwikkeling en marketing van deze medicijnen. Het toont aan hoe deze dure nieuwe medicijnen eigenlijk “oud ijzer met een dun laagje chroom” zijn. Ze hebben nauwelijks voordeel ten opzichte van de bestaande generieke middelen die al bestaan voor de behandeling van TD-symptomen.
Aangezien TD een aandoening is die wordt veroorzaakt door antipsychotica, zit er een duidelijk schandalig element in dit verhaal. De farmaceutische industrie profiteert nóg een keer door medicijnen te ontwikkelen tegen de schade die door haar eigen producten wordt veroorzaakt.
Door Robert Whitaker – 22 november 2020
Er is nog een ander aspect dat uit de wetenschappelijke literatuur kan worden gehaald en dat bekend moet zijn. TD wordt doorgaans gepresenteerd als een stoornis van onwillekeurige bewegingen, en dus een disfunctie van de basale ganglia. Maar deze gangbare opvatting van TD verhult een meer verwoestende waarheid. TD moet beschouwd worden als door medicatie veroorzaakte hersenschade die leidt tot een algemene achteruitgang van de hersenfunctie. De motorische disfunctie gaat vaak gepaard met een toename van psychotische symptomen, een afname van de cognitieve functie en een verhoogd risico op vroegtijdig overlijden.
Daar komt nog bij dat de nieuwe geneesmiddelen weliswaar de zichtbare verschijnselen van TD – tics, spasmen en andere motorische afwijkingen – verminderen, maar niets doen om de door antipsychotica veroorzaakte hersenschade te herstellen. Een onderzoek naar het “werkingsmechanisme” van de TD-medicijnen onthult namelijk dat ervan kan worden uitgegaan dat zij de hersenfunctie in de loop van de tijd zullen verslechteren. Deze ‘geneesmiddelen’ tasten het normale functioneren van meerdere neuronale paden in de hersenen aan.
Dit is weer een nieuw hoofdstuk in een langlopend verhaal over medische schade, op grote schaal, waar de psychiatrie – en onze samenleving – reeds tientallen jaren lang de ogen voor gesloten houdt. De geschiedenis herhaalt zichzelf tot een tragisch einde.
(Opmerking MitN: Kijk hier voor informatie over bewegingsstoornissen als gevolg van psychofarmaca)
De eerste golf van Tardieve dyskinesie
Toen chloorpromazine (CPZ) in de jaren 1950 werd geïntroduceerd, merkten artsen op dat het regelmatig Parkinson-symptomen veroorzaakte – krampen, spierstijfheid, tragere bewegingen, enzovoort. Onderzoekers kwamen al snel tot de ontdekking dat chloorpromazine en andere nieuwe “neuroleptica” die de dopaminereceptoren in de hersenen blokkeren, de neuronale activiteit in de basale ganglia, die de motorische bewegingen reguleert, tegenwerken.
De Parkinson-symptomen werden gezien als een acuut effect van de medicijnen. De eerste verslagen van gevallen van wat bekend werd als tardieve dyskinesie werden een paar jaar later gepubliceerd. en zij vertelden over een meer blijvende stoornis in de motoriek. In 1959 beschreven Franse psychiaters de symptomen:
«De tong wordt permanent naar voren en naar achteren geschoten in een snel ritme; soms is de positie opzij, soms naar rechts, soms naar links … de lippen nemen deel aan deze dyskinesie in de vorm van stereotiepe zuigbewegingen, persen, rollen en onophoudelijk stampen in samenhang met ritmische samentrekkingen van de kaak.»
Deze vreemde bewegingsstoornis bleek verwant te zijn aan de Parkinson-symptomen die optraden bij het begin van de anti-psychoticabehandeling, hoewel tegengesteld van aard. De Parkinson-symptomen kwamen voort uit een tekort aan neuronale activiteit. De bizarre orofaciale (kaak) bewegingen die tardieve dyskinesie kenmerkten, bleken verband te houden met een hyperactiviteit (teveel aan activiteit) van diezelfde dopaminerge banen.
In het volgende decennium werd de reikwijdte van deze stoornis uitgebreid met casusbeschrijvingen. Mensen leden aan schokkerige, spastische, verkrampte bewegingen van allerlei aard. Armen, enkels, vingers, tenen, torso, nek en strottenhoofd konden allemaal aangetast zijn. Wie aan TD leed kon moeilijkheden hebben met lopen, zitten of staan. Soms werd hun spraak onverstaanbaar en hadden ze zoveel moeite met slikken dat eten problematisch werd.
In 1973 schreef George Crane, arts van het National Institute of Mental Health, dat TD in zijn ernstige vormen “in elk opzicht leek op bekende neurologische ziekten, zoals de ziekte van Huntington, dystonia musculorum deformans, en hersenbeschadiging na encefalitis (hersenontsteking)”.
Deze bijwerking was bovendien niet zeldzaam. Minstens negen studies in de jaren zestig vertelden dat meer dan 10% van alle schizofreniepatiënten aan TD leed. Eén studie vermeldde dat dit percentage kon oplopen tot 40% van alle patiënten die de medicatie gedurende langere tijd gebruikten.
Tardieve dyskinesie als een direct gevolg van het voorgeschreven psychiatrisch medicijn
Hoewel de onderliggende oorzaak van TD nog steeds niet volledig duidelijk is, wordt aangenomen dat TD, althans voor een groot deel, te wijten is aan een door antipsychotica veroorzaakte “dopamineovergevoeligheid”. Deze hypothese werd voor het eerst naar voren gebracht aan het eind van de jaren zeventig en het begin van de jaren tachtig.
Neuronen in de hersenen communiceren als volgt: Een “presynaptisch” neuron laat een neurotransmitter (of chemische boodschapper) los in de kleine spleet tussen neuronen, die bekend staat als de synaptische spleet. De neurotransmitter bindt zich vervolgens met receptoren op het “postsynaptische” neuron. Dopamine is een neurotransmitter die het postsynaptische neuron prikkelt en doet vuren.
Antipsychotica “werken” doordat zij dopaminereceptoren in de hersenen blokkeren. In het bijzonder een subtype dat bekend staat als een D2-receptor. Bij een therapeutische dosis blokkeren antipsychotica 70% tot 90% van de D2-receptoren in de hersenen, waardoor de activiteit wordt gedwarsboomd van dopaminerge systemen die van cruciaal belang zijn voor het normaal functioneren van drie hersengebieden: de basale ganglia, het limbisch systeem en de frontale kwabben.
Als reactie op deze blokkade proberen de hersenen de werking van deze paden in stand te houden door hun eigen dopaminerge activiteit te verhogen. Presynaptische neuronen geven meer dopamine af dan normaal; postsynaptische neuronen verhogen de dichtheid van hun receptoren voor deze molecule.
Terwijl het eerste compensatiemechanisme – extra dopamine-afgifte – na verloop van tijd lijkt te verdwijnen, blijft de toename van dopaminereceptoren bestaan. Men zegt dat de hersenen zich nu in een “dopamine-overgevoelige” toestand bevinden, met 30% tot 100% meer D2-receptoren dan normaal.
In deze nieuwe toestand kunnen de dopaminerge paden hyperactief worden. De ontregeling van het dopaminerge systeem in de basale ganglia kan leiden tot het voortdurend vuren van neuronen die motorische bewegingen controleren. Hierdoor kunnen de ritmische en bizarre bewegingen ontstaan die kenmerkend zijn voor tardieve dyskinesie.
Dit inzicht werd voor het eerst samengebracht door twee Canadese onderzoekers, Guy Chouinard en Barry Jones, die eind jaren zeventig en begin jaren tachtig verschillende artikelen over dit onderwerp publiceerden. Daaropvolgend onderzoek, met name door Philip Seeman en collega’s, heeft dit inzicht verder uitgediept. Zij constateerden dat antipsychotica niet alleen een toename van D2 receptoren veroorzaakten, maar dat deze ook in een hoge gevoeligheidstoestand (D2High) werden gebracht, waardoor hun vuuractiviteit toenam en de supergevoeligheid voor dopamine dus verergerde.
Hoewel overgevoeligheid voor dopamine nog steeds wordt gezien als een primaire oorzaak van Tardieve Dyskinesie, hebben onderzoekers verondersteld dat antipsychotica ook de basale ganglia op een directe manier kunnen beschadigen. Bij ratten is aangetoond dat antipsychotica een verlies van cellen in dit hersengebied veroorzaken. Bij autopsie en beeldvorming met magnetische resonantie zijn beschadigingen gevonden in de basale ganglia van sommige TD-patiënten. Dit heeft onderzoekers ertoe gebracht TD te vergelijken met het aftakelingsproces dat kenmerkend is voor de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington. Anderen hebben beweerd dat antipsychotica neuronen beschadigen omdat zij “het niveau van oxidatieve stress verhogen“.
Hoewel de oorsprong van de ziekte nog onzeker is, is het duidelijk dat antipsychotica neuronen beschadigen en hun normale werking verstoren. Bovendien bleek TD bij de meeste patiënten “onomkeerbaar” te zijn, het bleef bestaan nadat het betreffende antipsychoticum was verwijderd, een bewijs dat de hersenbeschadiging blijvend was.
Tardieve dyskinesie, tardieve psychose en algemene achteruitgang
Tardieve dyskinesie wordt, zowel binnen de psychiatrie als aan het publiek, regelmatig voorgesteld als een motorische bewegingsstoornis. Dopaminerge banen zijn echter ook essentieel voor het normaal functioneren van het limbisch systeem en de frontale kwabben. Verwacht kan worden dat een ontregeling van de dopaminepaden ook het functioneren in deze hersengebieden zal aantasten en, indien dit het geval is, een meer algemene achteruitgang zal veroorzaken.
Het limbisch systeem wordt verondersteld een bemiddelaar te zijn van psychotische symptomen. Dit bracht Chouinard en Jones ertoe te staven dat overgevoeligheid voor dopamine zou kunnen leiden tot chronische psychotische symptomen. In een onderzoek onder 216 schizofreniepatiënten toetsten zij hun theorie en stelden vast dat 30% van hen leed aan tardieve psychose. In ernstiger gevallen, schreef Chouinard in 1991, lijkt de “ziekte erger” dan ooit tevoren. “Nieuwe schizofrene of verergerde oorspronkelijke symptomen zullen verschijnen.”
In zijn onderzoek naar dopamine overgevoeligheid, concludeerde Seeman in 2007 dat dit de reden was waarom antipsychotica na verloop van tijd niet meer werken. De medicijnen, die aanvankelijk dopaminerge activiteit tegenwerken, bevorderen op de lange termijn een ontregeld, hyperactief vuren van neuronen, waarbij deze aandoening met name het gevolg is van het overschakelen van D2-receptoren naar een toestand van hoge gevoeligheid.
Dit onderzoek toont aan dat antipsychotica op de lange termijn juist de symptomen kunnen verergeren die zij geacht worden te verbeteren. Talrijke andere studies hebben aangetoond dat TD gepaard gaat met een algemene achteruitgang van de hersenfunctie. Veel patiënten met TD vertonen een versnelde achteruitgang in leren, geheugen en een verscheidenheid van andere intellectuele taken. “De relatie lijkt lineair te zijn,” rapporteerde James Wade, psychiater aan het Medical College of Virginia, in 1987. “Individuen met ernstige vormen van de stoornis zijn cognitief het meest gestoord.”
De lijst van beperkingen geassocieerd met TD gaat maar door. In één studie was 44% van de TD patiënten zich niet eens bewust van hun motorische disfunctie, een bewijs dat zij het vermogen van de geest om hun eigen lichamelijk welzijn te controleren hadden verloren. Zoals een onderzoeker concludeerde, kunnen de vreemde tongbewegingen waarschuwen voor een “larvale dementie.” Mensen met TD kunnen hun “routekaart naar het bewustzijn” verliezen.
Zo werd TD beschreven in het tijdperk van de “eerste generatie” antipsychotica (FGA’s). Er werd gesproken over psychiatrische medicatie die met grote regelmaat invaliderende hersenbeschadigingen veroorzaakte. Studies concludeerden dat 5% van de patiënten TD ontwikkelden binnen een jaar na blootstelling aan het medicijn, en nog eens 5% met elk extra jaar van gebruik. Onderzoekers concludeerden ook dat TD samenhing met een verhoogd sterftecijfer.
Ondanks deze bevindingen heeft de psychiatrie gedurende meer dan 20 jaar haar ogen gesloten voor tardieve dyskinesie, of de ernst van deze stoornis verdoezeld.
Als je niet kijkt dan zie je geen Tardieve dyskinesie
Hoewel de eerste meldingen van TD eind vijftiger jaren verschenen en onderzoeken in de zestiger jaren aantoonden dat meer dan 10% van alle schizofreniepatiënten hieraan leed, greep de FDA niet in. Zij eiste niet van de farmaceutische bedrijven die antipsychotica verkochten dat zij waarschuwden voor dit risico. De American Psychiatric Association negeerde de gevaren destijds eveneens. Ondertussen schreven psychiaters regelmatig hoge doses chloorpromazine, haloperidol en andere antipsychotica voor.
Het was deze laksheid die George Crane ertoe bracht herhaaldelijk overzichten te publiceren van de wetenschappelijke literatuur aangaande TD. In zijn artikelen, waarvan het eerste in 1968 werd gepubliceerd, pleitte Crane niet voor het uit de handel nemen van antipsychotica. In plaats daarvan wilde hij dat dit risico bekend werd en erkend. Psychiaters zouden dan kunnen leren hoe ze dit risico konden verminderen. De schade zou geminimaliseerd kunnen worden door antipsychotica in lagere doseringen voor te schrijven en patiënten van deze middelen af te halen als de eerste TD symptomen zich openbaarden. Crane drong er bij de APA op aan een publieke voorlichtingscampagne op te zetten en schreef dat “het versturen van informatief materiaal naar alle artsen essentieel is”.
Crane’s collega’s reageerden niet vriendelijk op zijn inspanningen. Ze beweerden dat hij van een molshoop een berg aan het maken was. Tardieve dyskinesie, schreef Nathan Kline in 1968, was een “zeldzame bijwerking” die “niet van groot klinisch belang” was. Jonathan Cole, die eerder leiding had gegeven aan het Psychopharmacology Service Center van het NIMH, beschreef Crane als “een Cassandra* binnen de psychiatrie” die onnodig “onheil voorzag in vele aspecten van onze huidige wetenschappelijke en klinische activiteiten”.
(Opmerking MitN*: In de Griekse mythologie werd Cassandra vervloekt vanwege haar vermogen om de toekomst te voorspellen. Niemand luisterde naar haar.
Een andere arts, John Curran, hekelde Crane’s waarschuwingen als “niet alleen voorbarig maar ook misleidend” en redeneerde dat zelfs àls de psychofarmaca hersenbeschadiging zouden veroorzaken, dat nòg geen reden was om te stoppen met het gebruik van deze middelen. “Hoewel het waar is dat elke psychose spontaan kan verdwijnen, zie ik eerlijk gezegd niet in hoe men een behandeling waarvan de werkzaamheid bewezen is, kan tegenhouden uit angst voor het toebrengen of verergeren van vermeende hersenbeschadiging”. Anderen schreven TD toe aan hersenbeschadiging door vroegere therapieën, denk aan lobotomie en elektroshock, of ze schreven het toe aan de ziekte waarvoor de pillen werden voorgeschreven.
Ondertussen verwierp Daniel Freedman, redacteur van de Archives of General Psychiatry, Crane’s oproep voor een mailing naar artsen. Psychiaters hadden al de beschikking over “aanzienlijke gegevens en richtlijnen om een goed oordeel te kunnen vellen”, schreef hij.
Dit alles frustreerde Crane mateloos. “De meerderheid van de artsen blijft het bestaan van deze complicatie negeren,” schreef hij in 1973. “De verwaarlozing van een ernstig gezondheidsprobleem gedurende zovele jaren heeft diepere wortels dan louter onwetendheid over feiten.”
In dat jaar begon de FDA de farmaceutische bedrijven te verplichten om op hun etiketten te waarschuwen voor TD. Maar de APA bleef treuzelen en zoals Crane had geschreven, waren er “diepere oorzaken” voor haar gebrek aan actie.
De Amerikaanse psychiatrie was bezig zich af te keren van gesprekstherapie en omarmde psychiatrische medicatie als eerstelijnstherapie. De komst van chloorpromazine, zo werd gezegd, had het mogelijk gemaakt de krankzinnigengestichten leeg te krijgen en had een “psychofarmacologische” revolutie ontketend. De nieuwe medicijnen voor schizofrenie, die aanvankelijk “neuroleptica” werden genoemd, werden nu beschouwd als “antipsychotica”, een naam die vertelde dat ze specifieke tegengiffen waren tegen psychose. Dit was een verhaal dat de psychiatrie in staat stelde zichzelf in een nieuw licht te zien, als artsen in witte jassen. Bovendien was er een financiële prikkel aan het werk: een psychiater kon meer verdienen met het voorschrijven van pillen dan met het praten met patiënten.
TD bedreigde dit alles. Als het veld tot het inzicht zou komen dat antipsychotica hersenbeschadiging veroorzaakten bij een aanzienlijk percentage van de patiënten, zou dat hele verhaal uiteenspatten.
En dus treuzelde de APA. In het begin van de tachtiger jaren namen meer dan 20 staten wetten aan – als reactie op het gebrek aan actie van de APA – die doktoren verplichtten hun patiënten over dit risico te vertellen. Toch had zelfs deze wettelijke verplichting geen duidelijk effect op het voorschrijfgedrag. Uit een nationaal onderzoek bleek dat de informatieverstrekking over het risico van TD het laagst was in staten waar dit verplicht was.
Sterker nog, Amerikaanse psychiaters waren druk bezig dit risico te vergroten door hun voorschrijfgedrag. Van 1973 tot 1985 verdubbelden de gemiddelde dagelijkse doses van voorgeschreven antipsychotica, waarbij psychiaters de pillen voorschreven in doseringen die vier keer zo hoog waren als de doses die werden voorgeschreven door niet-psychiaters.
In 1984 vatte Thomas Gualtieri, een arts aan de Universiteit van North Carolina, dit trieste record samen: “Een overzicht van de geschiedenis van TD laat niets zo duidelijk zien als dit feit: sinds 1957 lijken gepubliceerde richtlijnen, wetenschappelijke artikelen, presentaties op professionele bijeenkomsten en draconische vermaningen in de Physicians Desk Reference weinig of geen effect te hebben gehad op het feitelijke gedrag van artsen met betrekking tot neuroleptica”.
Ten slotte stuurde de APA in 1985, nadat een aantal geruchtmakende rechtszaken hadden aangetoond dat psychiaters nalatig waren geweest door patiënten niet te waarschuwen voor het risico op TD, een brief naar haar leden. Financiële zorgen werden in de brief genoemd. “We zijn verder bezorgd over de duidelijke toename van rechtszaken over tardieve dyskinesie”, schreef de APA.
De geschiedenis die hier wordt verteld -van een beroepsgroep die tientallen jaren de ogen sloot voor TD- is algemeen bekend, zelfs binnen het vakgebied. In een redactioneel artikel uit 2006 over tardieve dyskinesie, gepubliceerd in het American Journal of Psychiatry, kwam John Kane er nog eens op terug:
«De geschiedenis van tardieve dyskinesie bevat veel leerzame lessen over bijwerkingen van geneesmiddelen op lange termijn. De ziekte werd voor het eerst beschreven aan het eind van de jaren 1950, kort na de introductie van antipsychotica. Het duurde echter vele jaren voordat de prevalentie, de incidentie en het beloop op lange termijn goed werden onderzocht. Aanvankelijk was er weerstand en scepsis van vele kanten over het risico van deze aandoening en het klaarblijkelijke verband met langdurige blootstelling aan antipsychotische medicatie… Sommigen zouden kunnen aanvoeren dat pas toen de dreiging van rechtszaken meer en meer realiteit werd, de klinische praktijk voldoende rekening hield met en toezicht hield op tardieve dyskinesie.»
TD in het tijdperk van de atypische antipsychotica
Nadat de APA in 1985 haar waarschuwingsbrief stuurde, veranderden de aanbevolen “best practices” in het veld wel. Antipsychotica moesten in de laagst mogelijke dosis worden voorgeschreven, zo werd artsen verteld. Bovendien moesten ze bij bepaalde groepen psychotische patiënten, zoals patiënten die een korte psychotische episode hadden doorgemaakt, proberen om langdurig gebruik van antipsychotica te beperken.
Het risico van TD werd eindelijk erkend. Dit was een ernstige, onomkeerbare stoornis en voorschrijvers moesten dit in gedachten houden bij de behandeling van psychotische patiënten. En de risico’s van deze middelen waren dermate ernstig dat ze niet “off-label” gebruikt mochten worden voor minder ernstige aandoeningen.
Maar toen risperidon en olanzapine in het midden van de jaren negentig op de markt kwamen, ontstond er een nieuw verhaal. Er waren nu veiliger geneesmiddelen die niet hetzelfde risico met zich meebrachten.
Toen risperidon werd goedgekeurd voor verkoop, vertelde Janssen hoe hun nieuwe medicijn geen Parkinson-symptomen leek te veroorzaken. Het risico zou gelijk zijn aan dat van een “placebo”. En als dit zo was, leek het waarschijnlijk dat ook het risico van TD op langere termijn zou kunnen verdwijnen. Al snel verschenen er rapporten van eenjarige verlengingsproeven, gefinancierd door Janssen, waarin werd verteld hoe de incidentie van TD met dit nieuwe ‘geneesmiddel’ op jaarbasis 0,3% of zelfs minder was.
Eli Lilly vertelde ongeveer hetzelfde verhaal over Zyprexa (olanzapine). Het risico op Parkinson-symptomen was met dit nieuwe middel veel kleiner dan met de klassieke antipsychotica. Het bedrijf meldde ook dat in een verlengingsstudie bij schizofreniepatiënten de incidentie van nieuw opkomende TD in één jaar 0,52% was, vergeleken met 7,45% bij de haloperidolpatiënten. “Onze resultaten wezen op een significant lager risico van tardieve dyskinesie met olanzapine dan met haloperidol.”
Dit werd de algemene waarheid. Latere beoordelingen van de door de industrie gefinancierde uitbreidingsproeven versterkten deze inzichten. Een onderzoek in 2005 van zeven eenjarige proeven met risperidon meldde dat er slechts twee gevallen van TD waren onder 1.156 patiënten die met het geneesmiddel werden behandeld (0,2%). Het incidentiecijfer was 0,4% bij patiënten die langer dan een jaar werden behandeld. Hetzelfde overzicht meldde dat, hoewel de gegevens van drie uitbreidingstests met olanzapine niet zo goed waren, de incidentie van TD (2,6%) nog steeds duidelijk lager was dan bij degenen die werden behandeld met haloperidol (8%).
Een ander onderzoek meldde dan dat de jaarlijkse incidentie van TD bij kinderen die werden behandeld met tweede-generatie antipsychotica (SGA’s) 0% was.
En zo vervaagden de zorgen over TD. Pas opgeleide psychiaters, vers van de medische opleiding, dachten dat dit een schadelijke bijwerking uit een ver verleden was. “Het is niet verrassend dat tardieve dyskinesie wat minder aandacht heeft gekregen van clinici en onderzoekers,” schreef Kane in zijn hoofdartikel uit 2006. “De huidige overheersing van het voorschrijven van tweede-generatie antipsychotica betekent dat een nieuwe generatie clinici is opgeleid zonder de uitgebreide blootstelling aan TD die oudere clinici en patiënten ervoeren.”
Een review uit 2007 in Current Drug Therapy vatte het goede nieuws samen. De jaarlijkse incidentie van TD met de eerste generatie antipsychotica was 5%; met de tweede generatie antipsychotica was dat slechts 0,5 tot 1%. TD met de nieuwe medicijnen ontwikkelde zich “vijf tot tien keer minder vaak” dan voorheen, schreven de auteurs.
Of nee, toch niet…
Dit waren de gepubliceerde resultaten die de fabrikanten van de “atypische” middelen in staat stelden het gebruik ervan te promoten voor afwijkende doeleinden. Antipsychotica als aanvulling op antidepressiva en bipolaire medicatie, bij angst- en slaapstoornissen, en voor toepassing bij kinderen. Ofschoon bekend was dat deze psychiatrische medicatie nadelige metabolische effecten konden hebben, was het spookbeeld van tardieve dyskinesie min of meer verdwenen.
Dat onschuldige beeld van de tweede generatie antipsychotica (SGA’s) was gebaseerd op kortlopende RCT’s en open-label uitbreidingsonderzoeken die waren gefinancierd door de producenten van deze middelen. De auteurs van die rapporten hadden regelmatig financiële banden met de farmaceutische bedrijven. De review van 2005 werd voornamelijk geschreven door leden van de woordvoerdersbureaus van Janssen en Eli Lilly.
Een ander beeld kwam naar voren bij studies van de nieuwe psychiatrische medicijnen die door de overheid werden gefinancierd. Ook ontdekten onderzoekers, wanneer ze kritischer keken naar het door de industrie gefinancierde onderzoek, dat deze proeven zodanig waren opgezet dat de nieuwe medicijnen beter zouden lijken dan de oude.
Stefan Leucht en collega’s meldden in 2003 dat er geen significant verschil in TD was wanneer de tweedegeneratiemedicijnen werden vergeleken met zwakwerkende medicijnen van de eerste generatie in vergelijkbare doseringen. Vervolgens werden in 2005 de resultaten gepubliceerd van de door het NIMH gefinancierde CATIE-studie. In deze studie werden vier SGA’s vergeleken met een eerste-generatie medicijn, perphenazine, en de onderzoekers vonden geen significant verschil in hun effectiviteit of verdraagbaarheid.
Bovendien, zo rapporteerde het NIMH, werden “bewegingsbijwerkingen (stijfheid, stijve bewegingen, tremor en onrust in de spieren) die voornamelijk geassocieerd worden met de oudere medicatie niet vaker gezien met perphenazine dan met de nieuwere medicatie”. Er was ook geen verschil in het ontstaan van TD bij degenen die met het oudere medicijn werden behandeld.
Een door de overheid gefinancierde RCT in het VK, bekend als de CUtLASS studie, leverde vergelijkbare resultaten op. Er was geen verschil in de resultaten voor degenen die werden behandeld met FGA’s in vergelijking met degenen die werden behandeld met SGA’s (als er al een verschil was, was de kwaliteit van leven beter voor de FGA-groep). De incidentie van nieuwe opkomende TD was ook dezelfde in beide groepen.
Vervolgens bracht Scott Woods van de Yale Medical School in 2010 verslag uit over het ontstaan van TD bij 352 patiënten die van 2000 tot 2003 in een traditioneel gezondheidscentrum werden behandeld. Bij aanvang vertoonde deze groep patiënten geen tekenen van TD en tijdens de studie ontwikkelde de aandoening zich jaarlijks bij 6,6% van de patiënten (het incidentiecijfer). Onderzoekers hadden een soortgelijke groep patiënten in hetzelfde centrum in de jaren tachtig bestudeerd en de jaarlijkse incidentie van TD was in die studie 5,3%. Dat is iets minder dan in dit nieuwe “atypische” tijdperk. De ernst van de nieuwe gevallen in de twee tijdperken was ook dezelfde.
Bovendien kwam de bewegingsstoornis TD bij alle patiënten die in de 80-er en in het begin van de jaren 2000 in het centrum werden behandeld in gelijke mate voor namelijk 33%. TD was nagenoeg hetzelfde probleem als het was vóór de komst van de antipsychotica van de tweede generatie (SGA’s).
«Ondanks het gevoel bij sommige clinici dat TD nu een veel minder groot probleem is in het atypische tijdperk, kan een dergelijke conclusie helaas voorbarig zijn”, schreven Woods en zijn medewerkers. “In de jaren zestig en zeventig was er enige goedbedoelde weerstand en scepsis over klassieke antipsychotica die in verband werden gebracht met het risico van TD. En nu, in het atypische tijdperk, zijn we waarschijnlijk niet immuun voor sommige van diezelfde krachten. Totdat we er zeker van zijn dat we antipsychotica hebben ontwikkeld die een minimaal risico met zich meebrengen, moeten we patiënten die antipsychotica voorgeschreven krijgen blijven informeren over TD en blijven controleren op TD.»
Inmiddels keken onderzoekers nu ook naar TD bij kinderen en adolescenten. De resultaten waren huiveringwekkend. Onderzoekers van de Universiteit van Maryland meldden dat 10% van 116 pediatrische patiënten die zij bestudeerden tardieve dyskinesie ontwikkelden nadat zij gedurende één tot twee jaar antipsychotica (SGA’s) hadden gebruikt. Spaanse onderzoekers ontdekten dat 38% van de kinderen en adolescenten die langer dan een jaar antipsychotica gebruikten, tekenen van lichte TD vertoonden.
Er is nog steeds een discussie gaande over het relatieve risico van TD tussen eerstegeneratie antipsychotica (FGA’s) en de tweedegeneratie antipsychotica (SGA’s). Verschillende auteurs zijn tot de conclusie gekomen dat de incidentie van TD, in één jaar met de SGA’s, 3% of iets lager is. Dit is ongeveer tweederde van de incidentie bij de FGA’s. De FGA’s worden echter nog steeds voorgeschreven aan een klein percentage van de patiënten met de diagnose schizofrenie. Dit zou kunnen leiden tot een hoger algemeen prevalentiecijfer. Polyfarmacie, een veel voorkomende praktijk, verhoogt ook het risico op TD. Daardoor is de prevalentie van TD bij langdurige gebruikers van antipsychotica vandaag wellicht slechts licht gedaald in vergelijking tot vroegere decennia.
Er is nog een andere factor die thans een rol speelt bij TD. Doordat antipsychotica steeds vaker worden voorgeschreven, wordt een veel groter aantal mensen aan dit risico blootgesteld.
“Gezien het toegenomen gebruik van SGA’s in de huidige klinische praktijk, inclusief frequent off-label gebruik voor niet-psychotische aandoeningen (depressieve stoornis, persoonlijkheidsstoornis, autismespectrumstoornis, slaapstoornis, enz.) kan het voorkomen van TD en de bijbehorende last blijven toenemen”, concludeerden de auteurs van een rapport uit 2014.
De “nieuwe” TD-geneesmiddelen
Aan het begin van het atypische tijdperk (1997) kreeg 0,8% van de Amerikaanse bevolking een antipsychoticum voorgeschreven in een poliklinische setting. Een decennium later was dit percentage gestegen tot 1,3%. Volgens een onderzoek naar ambulant antipsychoticagebruik van 2013 tot 2018 is het vandaag de dag al zo dat 1,6% van alle volwassenen deze medicijnen gebruikt. Dat zijn 3,8 miljoen volwassenen.
Dit cijfer is exclusief het gebruik van antipsychotica in institutionele omgevingen (psychiatrische ziekenhuizen, verpleeghuizen, enzovoort). Het is ook exclusief het voorschrijven van antipsychotica op poliklinische basis aan kinderen en adolescenten. Dergelijk voorschrijven kwam vrijwel nooit voor voordat risperidon op de markt kwam. Sindsdien is het bijna gemeengoed geworden. In 2010 werd bij één op de 62 polikliniekbezoeken van kinderen en adolescenten, in de leeftijd van 4 tot 18 jaar, een antipsychoticum voorgeschreven.
Dit zou het totale aantal mensen dat jaarlijks aan antipsychotica wordt blootgesteld op meer dan 4.000.000 brengen. Zelfs indien de jaarlijkse incidentie van TD 3% bedraagt (in vergelijking met hogere bevindingen van 5% in sommige studies), zou dit leiden tot meer dan 100.000 nieuwe gevallen van TD per jaar.
Neurocrine Biosciences, de maker van het TD-geneesmiddel Ingrezza, schat van zijn kant dat er in de Verenigde Staten 500.000 mensen met TD zijn en dat slechts 20% van deze populatie als zodanig is gediagnosticeerd. Aangezien Neurocrine en Teva Pharmaceuticals hun geneesmiddelen voor TD verkopen tegen een jaarlijkse kostprijs van 80.000 dollar per patiënt, zou dit in theorie een jaarlijkse markt van 40 miljard dollar voor deze geneesmiddelen creëren.
De nieuwe medicijnen -valbenazine (Ingrezza) en deutetrabenazine (Austedo)- zijn beide VMAT-2 remmers. Hetzelfde geldt voor tetrabenazine, een generiek middel dat al sinds 2008 op de markt is. Deze middelen remmen de afgifte van monoamines -dopamine, norefinefrine, serotonine en histamine- door presynaptische neuronen. Hierdoor vermindert de neuronale activiteit langs deze neurotransmitterbanen.
Hun remming van dopamine-afgifte betekent dat VMAT-2-remmers een effect hebben dat vergelijkbaar is met dat van antipsychotica op motorische bewegingen. VMAT-2-remmers verminderen het dopaminegehalte in de synaptische spleet; antipsychotica blokkeren de D2-receptoren op de postsynaptische neuronen.
Het zijn verschillende mechanismen, maar met een gemeenschappelijk doel: ze zetten allebei een rem op de dopaminerge activiteit in de hersenen en daarmee leggen ze motorische bewegingen stil.
Een paper uit 2018 in CNS Spectrums vatte hun effecten zo samen:
In deze beschrijving is te lezen dat valbenazine en deutetrabenazine geen remedie zijn voor de ziekte die TD veroorzaakt, namelijk door antipsychotica veroorzaakte dopamine-overgevoeligheid. Deze medicijnen onderbreken veeleer de neuronale activiteit die essentieel is voor een normale hersenfunctie, namelijk het vrijkomen van dopamine en andere gewone neurotransmitters in de synaptische spleet.
De makers van deze nieuwe TD-medicijnen dringen er bij de patiënten op aan hun antipsychotische medicatie te blijven innemen. Deze mix van antipsychotica en VMAT-2 remmer leidt tot een dubbele dosis van middelen die de normale dopamineactiviteit in de hersenen blokkeren. Deze middelen werken in tegen dopaminerge neuronen die zijn klaargestoomd om op een ontregelde, hyperactieve manier te vuren. Het is een verbijsterende mix van stop en go signalen.
Dit is niet het einde van de verstoring van de hersenfunctie die optreedt bij deze combinatie van antipsychotica en VMAT-medicijnen. VMAT-2 remmers verminderen ook de afgifte van serotonine, norefinefrine, en histamine. SGA’s blokkeren ook serotonerge, histaminerge, muscarine, en adrenerge receptoren. Meerdere neurotransmitterroutes worden nu verstoord op een manier die hun normale werking belemmert.
In klinische proeven waren de veiligheids- en werkzaamheidscijfers van de twee TD-medicijnen vrijwel gelijk. De lijst van veel voorkomende bijwerkingen voor beide geneesmiddelen omvat vermoeidheid, sedatie (verdoving), slaperigheid, slapeloosheid, depressie, ondraaglijke rusteloosheid (akathisia), agitatie, en misselijkheid. Minder vaak voorkomende, maar mogelijk ernstiger risico’s van VMAT-2-remmers zijn ernstige depressie, suïcidaliteit, symptomatische hypotensie, verlenging van het QTc-interval (een risico voor hartstilstand), en neuroleptisch maligne syndroom.
De Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMs) werd gebruikt om de werkzaamheid in de proeven te beoordelen. Dit is een 28-puntsschaal gebaseerd op de beoordeling door artsen van de ernst van abnormale bewegingen (0 tot 4 voor 7 rubrieken).
In een 12 weken durend gerandomiseerd onderzoek met deutetrabenazine daalden de symptomen in de medicijngroep met 3 punten, tegenover 1,6 punten voor de placebopatiënten. Hoewel dit verschil van 1,4 punten statistisch significant was, vertaalde het zich niet in klinisch merkbare verschillen zoals gemeten door de Clinical Global Impression of Change en Patient Global Impression of Change instrumenten.
In een zes-weken-durend onderzoek met valbenazine (KINECT-3) daalden de symptomen in de behandelde groep met 2,9 punten, terwijl de placebogroep licht verslechterde.
De valbenazine-patiënten werden vervolgens opgenomen in een verlengingsstudie die 46 weken duurde. Hun symptomen verbeterden licht gedurende de eerste 42 weken. Maar toen valbenazine werd stopgezet, verslechterden hun symptomen snel. Hun AIMS scores vielen terug in de richting van de uitgangscijfers, een bewijs dat de behandeling niets had gedaan om de onderliggende TD pathologie te verbeteren. De medicatie had, door het verminderen van de dopaminerge activiteit en dus het tot rust brengen van de beweging, alleen de zichtbare symptomen van de stoornis verminderd.
De periode van verslechtering na het stoppen met valbenazine, zo concludeerden de onderzoekers, was een bewijs van “de noodzaak van voortzetting van de behandeling”.
TD-beschadiging mag maar blijven voortduren…
In hun promotiemateriaal vertellen Neurocrine Biosciences en Teva Pharmaceuticals een verhaal van medische vooruitgang. Antipsychotica worden gepresenteerd als essentiële medicatie die mensen met de diagnose schizofrenie of een andere ernstige stoornis helpt een normaal leven te leiden, omringd door familie en florerend op de werkvloer. TD wordt voorgesteld als een bijwerking van antipsychotica en andere psychotrope middelen die leidt tot tics, spasmen en andere abnormale bewegingen. Er wordt niet gesproken over andere functiestoornissen. Dankzij de nieuwe TD medicijnen is er nu een effectieve remedie voor de motorische stoornissen. De advertenties tonen “patiënten” die stralend glimlachen en zich met een lichamelijk gemak door hun wereld bewegen.
De artikelen over TD die in medische tijdschriften zijn gepubliceerd, zijn weliswaar nuchter en academisch van toon, maar vertellen uiteindelijk een soortgelijk verhaal over medische vooruitgang en het voordeel van psychiatrische medicijnen. Er wordt weinig of niet gesproken over door antipsychotica veroorzaakte “hersenbeschadiging”. De meeste artikelen richten zich op de abnormale motorische bewegingen als de voornaamste stoornis die geassocieerd wordt met TD. Er wordt weinig vermeld over hoe TD geassocieerd wordt met een verergering van psychotische symptomen en algemene stoornissen. In de artikelen wordt verteld dat valbenazine en deutetrabenazine “veilig en effectief” zijn gebleken. Weinig lezers van deze literatuur zullen weten dat VMAT-2 pillen werken door het blokkeren van de normale afgifte van dopamine en andere essentiële neurotransmitters in de synaptische spleet.
De promotie van deze middelen aan het publiek en de artikelen in de medische tijdschriften beschermen samen de huidige voorschrijfpraktijken. Het voorschrijven van antipsychotica voor off-label doeleinden kan doorgaan. Hetzelfde geldt voor het voorschrijven van antipsychotica aan kinderen en adolescenten. Het risico op het ontwikkelen van TD wordt als laag omschreven; de meeste gevallen van TD met de SGA’s worden als mild omschreven; er zijn nu geneesmiddelen die de TD-symptomen kunnen stillen.
Een onlangs gepubliceerde studie vertelt hoe de TD-epidemie zich naar verwachting zal voortzetten. Het aantal Amerikaanse jongeren dat wordt behandeld met psychotrope polyfarmaca is tussen 1999 en 2015 bijna verdrievoudigd, zodat er in de jaren 2011 tot 2015 293.492 op zo’n recept zijn gezet. Het percentage dat een antipsychoticum voorgeschreven kreeg als onderdeel van hun geneesmiddelencocktail steeg van 38% naar 75%. Er werd zelfs een aanzienlijk aantal kinderen van 0 tot 4 jaar aan dergelijke cocktails onderworpen.
Dit zijn het soort vragen die in de medische literatuur niet worden gesteld:
- Hoeveel van deze kinderen en adolescenten zullen TD ontwikkelen?
- Hoeveel zullen ernstige vormen ontwikkelen?
- Hoe zal hun leven erdoor worden beïnvloed?
Vandaag de dag beschouwt de psychiatrie haar vroegere houding tegenover TD als incorrect. Als een voorbij verleden dat als les zou moeten dienen voor de toekomst. Maar met de komst van de SGA’s heeft de geschiedenis zich herhaald en is de tol die we voor TD betalen steeds verder opgelopen.
***Gepubliceerd op Mad in America, 22 november 2020. Vertaald door MitN***
(Opmerking MitN**: Het originele artikel had zeer veel views en bevat vele opmerkingen waaruit u mogelijk nog extra informatie kunt halen. Zoeken op Tardive Dyskinesia, movement disorder, brain injury, withdrawal, antipsychotics, akathisia, dystonia of neuroleptics kan ook aanvullende informatie brengen).
