Vorige zomer bracht een grondige analyse een, wat Psychology Today noemde, “beslissende slag” toe aan de mythe van de chemische onbalans bij depressie. Deze gedateerde theorie – dat een gebrek aan serotonine een depressie zou veroorzaken – is de afgelopen decennia al vele malen ontkracht. Toch blijft de mythe hardnekkig doorklinken binnen het publieke gedachtegoed.
Door Peter Simons – 4 juli 2023
Wellicht is dit in grote mate het gevolg van propaganda door de farmaceutische industrie en door de oversimplificatie in de media. Prominente psychiaters hebben zelfs gesteld dat het serotonineverhaal verspreid wordt door een anti-psychiatrische complotgroep. Gegeven die stellingname zou je denken dat men binnen de psychiatrie blij was met een grootschalig onderzoek naar bewijs voor de serotoninetheorie. Dit grootste en meest uitgebreide onderzoek ooit zou een einde hebben kunnen maken aan die vermeende anti-psychiatrische berichtgeving. Maar in plaats daarvan was de reactie vanuit de psychiatrie tegen de auteurs uiterst venijnig.
En nu hebben onderzoekers die hun financiële toekomst hebben verbonden aan de serotoninetheorie zich verenigd in een poging om het onderzoek dat de mythe van de chemische onbalans weerspiegelt, te ontkrachten. Het enige probleem? Hun bezwaren zijn extreem technisch, tegenstrijdig en in sommige gevallen ronduit onwaar, volgens de auteurs van de oorspronkelijke studie. Geen van hen leverde solide of consistent bewijs dat serotonine een rol speelt bij depressie.
De weinig opzienbarende, tegenstrijdige opmerkingen van verschillende critici, waaronder een CEO van een farmaceut, schetsen een beeld waarin door de industrie gefinancierde onderzoekers zich vastklampen aan een slecht onderbouwde, controversiële en achterhaalde theorie die niettemin waarschijnlijk bevorderlijk is voor de marketing van nieuwe medicijnen.
In reactie op de kritieken schrijven de auteurs van het oorspronkelijke onderzoek over de serotoninetheorie:
“Niemand gelooft erin, toch wil evenmin iemand deze theorie loslaten”.
Kritieken, en een reactie van de oorspronkelijke auteurs van de serotonine-ontkrachtende studie, zijn gepubliceerd in Molecular Psychiatry.
De auteurs van het oorspronkelijke artikel waren Joanna Moncrieff, Ruth E. Cooper, Tom Stockmann, Simone Amendola, Michael P. Hengartner, Martin Plöderl en Mark A. Horowitz.
De kritiek samenvattend, tweette Horowitz:
It was confusing replying to critics of our paper because some argued the serotonin hypothesis of depression was long ago discarded, some argued it was still supported – and some argued both. @joannamoncrieff @HengartnerMP @PloederlM https://t.co/kfd88bqbxw
— Mark Horowitz (@markhoro) June 16, 2023
Het was nogal verwarrend om de critici van ons artikel van repliek te dienen, omdat sommigen beweerden dat de serotoninehypothese van depressie al lang geleden was verworpen, terwijl anderen beweerden dat ze nog steeds werd ondersteund – en sommigen beweerden beide. @joannamoncrieff @HengartnerMP @PloederlM https://t.co/kfd88bqbxw
– Mark Horowitz (@markhoro) 16 juni 2023
Tot de critici behoren Jacob Jacobsen, de oprichter en CEO van Evecxia Therapeutics, een bedrijf dat hij startte om zijn eigen op serotonine-gerichte medicijn op de markt te brengen en een grote groep auteurs onder leiding van Sameer Jauhar, die een lijst met financiële belangenconflicten met de farmaceutische industrie hebben, die meerdere pagina’s kleine lettertjes beslaan. Deze critici stelden dat serotonine nog steeds als de hoofdoorzaak van depressie moet worden beschouwd, ondanks het feit dat ze daar geen geldig of consistent bewijs voor kunnen leveren.
Andere critici zijn Abbas F. Almulla en Michael Maes, die stellen dat serotonine zelf niets met depressie te maken heeft, maar dat een precursor van serotonine de oorzaak is; en Lucie Bartov e.a., die stellen dat een complex en slecht begrepen systeem dat elk deel van de hersenen omvat, betrokken is bij depressie, waartoe onvermijdelijk ook het serotoninesysteem behoort.
Een afsluitend kritisch artikel komt van Rif S. El-Mallakh e.a., die toegeven dat de serotoninetheorie van depressie al geruime tijd ontkracht is, maar stellen dat Moncrieff e.a. het bij het verkeerde eind hebben door de aandacht te vestigen op de wijze waarop dit het bewijs voor de inzet van antidepressiva ondermijnt.
Sommige critici schrijven dus dat een laag serotoninegehalte nog steeds duidelijk de oorzaak is van depressie, ondanks het feit dat ze er geen bewijs voor kunnen leveren; sommigen schrijven dat een complex systeem dat we niet begrijpen – maar waarbij zeker serotonine betrokken is – duidelijk de oorzaak is van depressie, ondanks het feit dat ze er geen bewijs voor kunnen leveren; en sommigen schrijven dat, ook al weten we dat serotonine er niet bij betrokken is, we wel zeker nooit moeten twijfelen aan de werkzaamheid van de medicijnen die gebaseerd zijn op dit systeem.
De verdediging van SSRI antidepressiva lijkt inderdaad de belangrijkste zorg van de critici te zijn. Jauhar et al. schrijven bijvoorbeeld: “De bewezen werkzaamheid van SSRI’s bij een deel van de mensen met depressie verleent geloofwaardigheid [aan de serotonine onevenwichtigheidstheorie].”
In reactie hierop schrijven Moncrieff e.a. dat de werkzaamheid van SSRI’s zeer omstreden is – verre van “bewezen” – omdat ze er vaak niet in slagen placebo’s te verslaan bij de behandeling van depressies. En zelfs als ze een placebo verslaan, is het met een kleine marge die niet als klinisch relevant wordt beschouwd.
Het is bovendien niet omdat een medicijn een aandoening behandelt, dat de aandoening wordt veroorzaakt door een gebrek aan dat medicijn: Zoals Moncrieff et al. schrijven, ” helpen” mensen zichzelf met alcohol om hun stemmings- en angstproblemen te verdoven, maar dat maakt het nog geen succesvolle medische behandeling voor een alcoholtekort.
“Vanuit het oogpunt van het publiek is het nemen van een medicijn waarvan wordt aangenomen dat het een onderliggende chemische onevenwichtigheid of andere hersenafwijking omkeert, een heel ander vooruitzicht dan het nemen van een medicijn dat de hersenchemie verstoort op niet volledig bekende en mogelijk onvoorspelbare manier, met slecht onderzochte effecten op stemming en gedrag, waarbij emotionele afstomping naar voren komt als een duidelijk effect. En toch gaat deze aanpak om medicijnen op de markt te brengen door zich te baseren op onbewezen, ongeloofwaardige hypothesen over afzonderlijke neurotransmitters om biologische rechtvaardigingen voor het gebruik ervan te geven, gewoon door”, schrijven Moncrieff et al.
Misschien wel de meest onwetenschappelijke kritiek, volgens Moncrieff et al., is het idee dat serotonine een vitale schakel is in een complex, in elkaar grijpend hersenpatroon dat we nog maar net beginnen te begrijpen. Zeggen dat iets waar moet zijn omdat het te complex is om te begrijpen, is geen geldige of toetsbare wetenschappelijke theorie:
“Hoewel ze wetenschappelijk lijken, zijn de voorgestelde hypothesen zo vaag en te veelomvattend dat ze volledig ontoetsbaar zijn”, aldus Moncrieff et al.
Andere punten van kritiek waren meningsverschillen over de inclusie- en exclusiecriteria voor studies in de oorspronkelijke review van Moncrieff et al. Ook waren er bezwaren tegen het type beoordelingen dat werd gebruikt om de kwaliteit van studies te evalueren. Moncrieff et al. antwoorden echter dat hun criteria duidelijk werden vermeld in het oorspronkelijke stuk en dat ze gevalideerde richtlijnen volgden voor het gebruik van deze beoordelingen – en dat Jauhar’s kritiek in dit opzicht eigenlijk een regelrechte leugen is:
“Het is niet waar, zoals Jauhar et al. suggereren, dat we geen gevalideerde processen gebruikten om onze bevindingen te evalueren. We gebruikten de AMSTAR om de kwaliteit van geïncludeerde systematische reviews te evalueren, de STREGA om de genetische studie te evalueren en de GRADE om de mate van zekerheid van bevindingen te beoordelen. Dit zijn allemaal gevalideerde en veelgebruikte meetmethoden. De review van risicofactoren die door Jauhar et al. wordt aangehaald als voorbeeld van een voorbeeldige overkoepelende review gebruikt dezelfde kwaliteitsbeoordelingsmaatstaf, de AMSTAR, en een soortgelijke classificatie van geloofwaardigheid als de GRADE die criteria bevat met betrekking tot steekproefgrootte en aanwezigheid van bias.”
Tot slot haalden veel van de critici kleine, vooringenomen en niet-gereproduceerde onderzoeken naar serotonine-gerelateerde biologische processen aan om te kunnen stellen dat Moncrieff e.a. de resultaten eruit pikten die in het voordeel waren van hun visie. Maar nogmaals, de inclusie- en exclusiecriteria die Moncrieff et al. gebruikten waren goed beschreven en gevalideerd en ze schrijven dat deze aanvullende onderzoeken geen overtuigend bewijs leveren voor een verband tussen weinig serotonine en depressie. Dit is inderdaad een voorbeeld van hoe critici, die geen systematische review hebben uitgevoerd, studies eruit pikken om hun betoog te ondersteunen.
Zoals Moncrieff op Twitter uitlegde:
To conclude, Jauhar’s points (though mostly false) make no difference to our findings and conclusions. There is no evidence for low serotonin and some weak evidence of increased serotonin, plausibly explained by prior medication use. 26/28
— Dr Joanna Moncrieff (@joannamoncrieff) June 26, 2023
“Jauhar’s punten (hoewel meestal onjuist) maken geen verschil voor onze bevindingen en conclusies. Er is geen bewijs voor lage serotonine en wat zwak bewijs voor verhoogde serotonine, aannemelijk te verklaren door voorafgaand medicijngebruik.”
Ze voegde eraan toe:
“Jauhar & co kunnen geen overtuigende bewijsvoering leveren, maar trachten wanhopig ons onderzoek in diskrediet te brengen zodat ze de mythe dat er een biologische basis voor depressie is vastgesteld, in stand kunnen blijven houden”.
Concluderend vatten Moncrieff et al. de noodzaak van hun onderzoek nog eens samen:
“De reden dat ons artikel belangrijk is, is dat de farmaceutische industrie, samen met veel artsen en academici, het publiek al tientallen jaren vertelt dat depressie wordt veroorzaakt door een neurochemische afwijking om het gebruik van antidepressiva te rechtvaardigen en om de terughoudendheid van sommige mensen om stemmingsveranderende medicijnen te gebruiken te overwinnen. Ons artikel heeft aangetoond dat deze bewering onwaar is. De voornaamste onderzoeken bieden geen ondersteuning voor de meest bekende neurochemische hypothese, de serotoninetheorie van depressie – het idee dat depressie wordt veroorzaakt door lage niveaus of lage activiteit van serotonine.”
***Gepubliceerd op Mad in America, 4 juli 2023***
Moncrieff, J., Cooper, R. E., Stockmann, T., Amendola, S., Hengartner, M. P., Plöderl, M., & Horowitz, M. A. (2023). The serotonin hypothesis of depression: both long discarded and still supported? Molecular Psychiatry. Published online June 16, 2023. https://doi.org/10.1038/s41380-023-02094-z (Link)
