Blijvende schade na voorgeschreven medicijnen

Door Joanna Moncrieff, MD – 1 april 2019

De commotie ontstaan naar aanleiding van de publicatie van Davies en Read met bewijzen voor de ernst van ontwenningsklachten van antidepressiva, deed me nadenken over de schade van blijvende aard die soms kan worden aangericht door voorgeschreven medicijnen. Hoeveel gezamenlijke inspanningen van gebruikers van deze medicijnen waren er vaak voor nodig om deze effecten onder de aandacht van het publiek te brengen?

Eerder heeft de medische gemeenschap traag besef gekregen hoezeer psychiatrische medicatie de normale hersen- en lichaamsfuncties kunnen verstoren en veranderen, zowel op voorspelbare als op onvoorspelbare manieren. Het heeft erg lang geduurd voordat psychiaters erkenden dat tardieve dyskinesie veroorzaakt werd door neuroleptica (antipsychotica). Zij deden er alles aan om het op iets anders af te schuiven (schizofrenie).¹ Het heeft drie decennia geduurd voordat de ontwenningseffecten van antidepressiva serieus werden genomen. De opioïden-epidemie op recept in de Verenigde Staten duurt voort, ondanks toenemend bewijs dat de medicatie veeleer chronische pijn zou kunnen verergeren dan verlichten.²

Onttrekkingseffecten

Ontwenningsverschijnselen zijn op zich al een aanwijzing dat het lichaam is veranderd door de inname van een middel. Wij associëren ontwenningsverschijnselen met langdurig gebruik, maar feitelijk kan het lichaam al na één dosis van het middel een tijdelijke verandering ondergaan. Dierstudies tonen aan dat één acute behandeling met een opiaat gepaard gaat met een periode van verhoogde gevoeligheid voor pijn (bekend als hyperalgesie). Deze periode volgt op het directe pijnstillende effect van de medicatie en duurt een paar dagen.³ Zo bevordert ook het slikken van slaappillen gedurende slechts één of twee dagen aanvankelijk de slaap, althans enigszins, maar wanneer de pil wordt gestopt, vinden mensen het juist moeilijker om in slaap te komen dan voor de inname.⁴ Dit wordt ook wel ‘rebound’-insomnia genoemd. ‘Rebound’ ofwel ’terugval’ is de algemene term die wordt gebruikt om het soort compenserende effecten aan te duiden die optreden nadat de acute werking van een geneesmiddel is uitgewerkt.

Als medicijnen lange tijd zijn gebruikt, kunnen de ontwenningsverschijnselen ernstiger en langduriger zijn. Ze duren vaak weken, zelfs als de medicatie geleidelijk wordt afgebouwd. Na het stoppen met sommige middelen kunnen de effecten echter nog maanden of zelfs jaren aanhouden. In deze gevallen doet het lichaam er lang over om terug te keren naar de toestand van vóór het gebruik. In sommige gevallen lijkt het zelfs zover te komen dat de door voorgeschreven medicatie veroorzaakte veranderingen blijvend van aard zijn.

Langdurige ontwenningsverschijnselen na het stoppen met benzodiazepinen werden al in 1991 gemeld door Heather Ashton.⁵  Zij documenteerde ontwenningsverschijnselen zoals angst, oorsuizingen, paresthesie (brandende pijn, tintelingen en gevoelloosheid), die vele maanden tot soms jaren duurden. In de meeste, zij het niet alle, gevallen trad na verloop van tijd een geleidelijke verbetering op. Middelen als alcohol en opiaten lijken minder vaak langdurige ontwenningsverschijnselen te veroorzaken, hoewel het bij een experiment met recentelijk ontwennende opiaatverslaafden tot vijf maanden duurde voordat de overgevoeligheid voor pijn, die een bekend kenmerk is van de ontwenning van opiaten, genormaliseerd was.⁶

De resultaten met betrekking tot ontwenning van antidepressiva wijzen op een vergelijkbaar beeld als dat van benzodiazepinen. De intensiteit en duur van de ontwenning variëren, waarbij niet iedereen slopende of merkbare symptomen ervaart. Er zijn echter talloze meldingen van ernstige en langdurige ontwenningsverschijnselen. Uit een analyse van respondenten op een webforum over het onttrekken van antidepressiva, die ik samen met enkele collega’s verrichtte, bleek dat ontwenningsverschijnselen na het afbouwen of stoppen van Selectieve Serotonine Heropnameremmers (SSRI’s) gemiddeld bijna twee jaar (91 weken) duurden. De ontwenningsverschijnselen bij Serotonine en Noradrenaline Heropnameremmers (SNRI’s) duurden gemiddeld iets minder dan een jaar (51 weken).⁷ Het is weliswaar waarschijnlijk dat mensen die hun toevlucht nemen tot een online-forum, degenen zijn die de meeste problemen ondervinden met de ontwenning, maar dit toont evengoed aan dat langdurige effecten voor sommige mensen een aanzienlijk probleem vormen. Zoals Davies & Read in hun recente overzicht concludeerden, is het moeilijk om op basis van beschikbaar onderzoek een schatting te maken van de gemiddelde duur van de symptomen. De meeste studies waren namelijk niet opgezet om dit rechtstreeks te beoordelen. Maar in veel recente studies wordt er vaak melding gemaakt van symptomen die enkele maanden aanhouden.⁸

De meeste rapporten melden dat de ontwenningsverschijnselen van benzodiazepinen en antidepressiva geleidelijk verbeteren, zelfs nog jaren nadat de medicatie is gestaakt. Verontrustend is echter dat Ashton’s oorspronkelijke beschrijving van langdurige ontwenning van benzodiazepinen een of twee gevallen noemt waarin de symptomen nog jaren na de ontwenning problematisch waren. Soms waren de symptomen zelfs nog problematisch nadat de mensen weer opnieuw waren begonnen met de benzodiazepinen. Dit doet vermoeden dat deze psychiatrische medicijnen in sommige gevallen permanente veranderingen in het functioneren van de hersenen kunnen veroorzaken.

Sommige verslagen wijzen erop dat de langdurige ontwenningsverschijnselen volgden op het abrupt staken van de betrokken medicatie.⁹ Binnen de verslavingszorg in het Verenigd Koninkrijk lijkt men steeds meer te beseffen dat een snelle ontwenning van benzodiazepinen onwenselijk is. Toch kan ik in geen enkele officiële literatuur of richtlijn een debat terugvinden over een mogelijk verband tussen snelle detoxificatie en langdurige ontwenningsverschijnselen. Ashton’s beschrijving van aanhoudende onttrekkingsverschijnselen betrof echter meestal mensen die een langzame afbouw ondergingen of hadden volbracht. Het kan dus zijn dat abrupt stoppen waarschijnlijk riskanter is, maar dat een geleidelijke afbouw niet altijd bescherming biedt tegen een lastige en langdurige ontwenning.

Tardieve dyskinesie

We weten al tientallen jaren dat sommige psychofarmaca permanente en schadelijke veranderingen in de hersenfunctie kunnen veroorzaken. Tardieve dyskinesie, het syndroom van abnormale bewegingen die gepaard gaat met een zekere mate van verslechtering van de cognitieve functies, werd al in de zestiger jaren erkend als een gevolg van de toediening van neuroleptica. Er werd vastgesteld dat het bleef bestaan nadat de neuroleptica waren gestopt, soms maanden en zelfs jaren, afhankelijk van hoe lang de mensen werden nagevolgd.

Tardieve dyskinesie zou worden veroorzaakt door “overgevoeligheid” van dopaminereceptoren, hetgeen echter nooit is aangetoond. De abnormale bewegingen lijken op die van de Chorea van Huntington, die in verband worden gebracht met overmatige dopamineactiviteit.¹⁰ Het feit dat tardieve dyskinesie vaak optreedt terwijl mensen nog neuroleptica slikken, suggereert dat de hersenen overcompenseren voor de effecten van dopamine-blokkerende medicijnen. In een poging om de effecten ervan te compenseren, schiet het lichaam door en verstoort het de normale mechanismen voor het beheersen van bewegingen, naast meer algemene functies die van invloed zijn op de cognitie.

De recent beschreven aandoening die opioïde-geïnduceerde hyperalgesie wordt genoemd, kan een soortgelijke situatie representeren. Hierbij past het lichaam zich overmatig aan aan de aanwezigheid van pijnstillende medicijnen, hetgeen resulteert in verhoogde pijn. Hoewel door opioïden veroorzaakte hyperalgesie gewoonlijk optreedt tijdens de behandeling met opioïden, is er nauwelijks onderzoek gedaan naar het al dan niet voortduren van deze toestand nadat de medicijnen zijn stopgezet.

Post-SSRI seksuele disfunctie

Nog meer aanwijzing voor langdurige veranderingen, in dit geval als gevolg van antidepressiva, komt uit de toenemende wetenschappelijke literatuur over seksuele disfunctie na SSRI’s. Het is algemeen bekend dat SSRI’s de seksuele functie belemmeren tijdens het gebruik. Er wordt echter in toenemende mate melding gemaakt van aanhoudende problemen na het stopzetten van de antidepressiva voor maanden en soms zelfs jaren.¹¹ Aanhoudende seksuele stoornissen zijn ook aangetoond bij mannelijke ratten die tijdens de adolescentie met SSRI’s werden behandeld.^12 13 Het is moeilijk om de omvang van persisterende seksuele disfunctie in te schatten gezien de huidige beperkte gegevens. Eén onderzoek toonde echter aan dat 34% van de respondenten aanwijzingen had dat de aandoening mogelijk bestond, en dat 4,3% het zeer waarschijnlijk had.¹⁴ Ik heb sommige psychiaters horen protesteren dat seksuele disfunctie na SSRI’s psychisch is en gewoon een terugkerend symptoom van hun onderliggende depressie. Het feit dat het overeenkomt met bekende acute effecten van SSRI’s en met dierlijk onderzoek naar blijvende effecten, maakt het echter moeilijk om dit standpunt te handhaven. Het lijkt waarschijnlijker dat het weer een voorbeeld is van een langdurige, en mogelijk soms permanente, verandering in de normale lichaamsfuncties, veroorzaakt door een aantal voorgeschreven psychiatrische medicijnen.

Verhoogd risico op manie en psychose

Onderzoek dat aantoont dat het stoppen met sommige medicijnen het risico op een episode van de onderliggende psychiatrische stoornis, zoals manie of psychose, kan verhogen, geeft ook aan hoe langdurig gebruik van sommige voorgeschreven medicijnen aanzienlijke veranderingen in hersenprocessen kan veroorzaken. Het bewijs is het duidelijkst voor lithium, waar studies aantonen dat bij mensen met de diagnose manisch depressief (bipolair 1) het risico op een episode, vooral een manie, groter is na het stoppen met lithium dan voor het starten met lithium.^15 16 17 Dit geldt ondanks het feit dat lithium niet vaak een ernstige, acute ontwenningsreactie veroorzaakt. Desondanks lijkt het erop dat het opheffen van de neurologische onderdrukking door de kalmerende effecten van lithium de toestand van hyperarousal kan veroorzaken die bekend staat als manie, vermoedelijk door een soort vertraagd rebound-effect. Sommige onderzoeken wijzen op een soortgelijk beeld bij mensen met de diagnose psychose of schizofrenie die langdurig met antipsychotica zijn behandeld. Er zijn aanwijzingen dat het risico op terugval toeneemt in de eerste maanden na het staken van de behandeling, en daarna afneemt. Dit suggereert dat het staken van de behandeling niet alleen een eerdere aanleg aan het licht brengt, maar ook een episode uitlokt die anders misschien niet had plaatsgevonden, althans niet op dat moment.¹⁸ Het lijkt er dus op dat de veranderingen die worden teweeggebracht door langdurige behandeling met bepaalde kalmerende middelen, iemand kwetsbaarder maken voor het krijgen van een acute episode van manie of psychose. Sommigen stellen dat dit effect ook optreedt bij antidepressiva, hoewel het bewijs hiervoor minder duidelijk is.¹⁹

Gebrek aan onderzoek

Het is verbijsterend dat iatrogene problemen, zoals hardnekkige ziekten en disfuncties die veroorzaakt worden door voorgeschreven medicijnen, zo weinig aandacht kregen van de wetenschappelijke gemeenschap. Het blijft onzeker welk deel van de mensen een negatieve onttrekkingsgerelateerde reactie kan verwachten na een behandeling van verschillende duur met verschillende medicamenten. We weten heel weinig over hoe lang dergelijke ontwenningsverschijnselen vermoedelijk zullen aanhouden. We weten zelfs niet of ze in bepaalde gevallen permanent kunnen zijn. Evenmin weten we met zekerheid te zeggen of snelle afbouw het risico van langdurige ontwenning verhoogt, en of zeer geleidelijke afbouw het optreden ervan kan voorkomen. Het optreden van seksuele disfunctie na het gebruik van SSRI’s is waarschijnlijk onbekend bij de meeste voorschrijvers. Ook is er weinig onderzoek gedaan naar de prevalentie of de duur ervan.

Het mechanisme achter deze effecten blijft ook onduidelijk. Er is onderzoek gedaan naar de werking van acute ontwenning van opiaten en benzodiazepinen, maar er is weinig onderzoek gedaan naar de oorzaak van langdurige ontwenningsklachten. Er is geen onderzoek gedaan naar de onderliggende mechanismen van ontwenning van antidepressiva of naar seksuele disfunctie na SSRI’s.

Niettemin wordt geschat dat ongeveer 16% van de bevolking van het Verenigd Koninkrijk op dit moment antidepressiva gebruikt ²⁰. De laatste gegevens uit de Verenigde Staten, van 2011-2014, schatten het cijfer op 12%.²¹ Als zelfs maar een klein deel van deze mensen langdurige ontwenning of seksuele disfunctie na een SSRI ervaart, is dat een aanzienlijk probleem! Bovendien laten recente cijfers uit Engeland zien dat het aantal voorgeschreven medicijnen de afgelopen tien jaar is verdubbeld. Het zijn er nu meer dan 70 miljoen op een bevolking van 56 miljoen. Het is ongelooflijk dat de verantwoordelijken van de medische wereld zich zo weinig zorgen maken over deze situatie. De voorzitter van het Royal College of General Practitioners sprak zich zelfs uit dat de toename van het aantal voorschriften “niet als een slechte zaak” mag worden gezien.²²

Implicaties

Er is een grootschalig gebrek aan inzicht in de risico’s die verbonden zijn aan het nemen van psychiatrische medicijnen die de hersenfunctie op lange termijn veranderen. Sommige van deze risico’s zijn te voorzien, andere minder. We hadden moeten kunnen voorzien dat SSRI’s en andere nieuwe medicijnen tegen depressie en angst onttrekkingsverschijnselen zouden veroorzaken. Wederom zijn we echter overrompeld. Het lijkt zelfs dat hier geen onderzoek naar is gedaan voordat de medicijnen op de markt werden gebracht. Een syndroom als tardieve dyskinesie of door opioïden veroorzaakte hyperalgesie moet ons er echter aan herinneren dat de effecten van geneesmiddelen niet altijd kunnen worden voorspeld, en dat we altijd alert moeten zijn op complexe en ongewone reacties.

Het is beschamend dat er een groep fanatieke en toegewijde campagnevoerders voor nodig was, onder wie veel gebruikers van de betreffende middelen, om deze effecten onder de aandacht van de wetenschappelijke en professionele gemeenschap te brengen. Dit benadrukt de naïviteit van de medische beroepsgroep.

Om vooruit te lopen op een deel van de kritiek die ik zal krijgen van mensen die vinden dat medicatie heeft geholpen, zeg ik niet dat deze medicijnen nooit moeten worden overwogen. Ik heb zeker situaties gezien waarin iemand erin slaagde te stoppen met het drinken van schadelijke hoeveelheden alcohol door bijvoorbeeld kleine doses van een benzodiazepine te gebruiken, en benzodiazepines zijn in deze situatie ongetwijfeld de minst gevaarlijke optie. Ik geloof ook dat neuroleptica, ondanks hun vele schadelijke effecten, soms te verkiezen zijn boven een ernstige en hardnekkige psychose. De mensen moeten echter wel alle feiten kennen. Artsen moeten inzien en uitleggen dat psychiatrische medicatie de hersenen en andere delen van het lichaam verandert op manieren die we niet volledig begrijpen en die bijna altijd tot op zekere hoogte schadelijk en soms onomkeerbaar zijn.

(Opmerking MitN: Dit artikel is uit 04-2019. In dit artikel van dezelfde schrijfster uit het Verenigd Koninkrijk, wordt de RADAR-studie aangehaald over geleidelijke stopzetting antipsychotica. Ze vermeldt dat het feit dat antidepressiva ernstige en langdurige ontwenningsverschijnselen kunnen veroorzaken, nu in de VK algemeen wordt erkend en in richtlijnen is opgenomen. Dit artikel beschrijft dat in proeven ten aanzien van het nieuwe middel Esketamine evengoed weer de mogelijke schade gebagatelliseerd wordt. In dit artikel beschrijft Moncrieff de risico’s van de huidige rage voor gebruik van psychedelica. Nadelige effecten worden al snel geminimaliseerd of over het hoofd worden gezien.)

***Gepubliceerd op Mad In America, 1 april 2019. Vertaald door MitN***

Mad in America presenteert blogs van een diverse groep schrijvers. Deze berichten zijn bedoeld als een openbaar forum voor discussie over de psychiatrie en haar behandelingen. De geuite meningen zijn die van de schrijvers zelf.

Bronnen:

1. Moncrieff J. The Bitterest Pills: het verontrustende verhaal van antipsychotica . Londen: Palgrave Macmillan; 2013 .
2. Velayudhan AB, G.; Morely-Forster, P. Opioïde-geïnduceerde hyperalgesie. Permanente educatie in anesthesie, kritieke zorg en pijn . 2014;14(3):125-9.
3. Celerier E, Rivat C, Jun Y, Laulin JP, Larcher A, Reynier P, et al. Langdurige hyperalgesie veroorzaakt door fentanyl bij ratten: preventief effect van ketamine. Anesthesiologie . 2000;92(2):465-72.
4. Soldatos CR, Dikeos DG, Whitehead A. Tolerantie en rebound-slapeloosheid met snel geëlimineerde hypnotica: een meta-analyse van slaaplaboratoriumonderzoeken. Int Clin Psychofarmacol. 1999;14(5):287-303.
5. Ashton H. Langdurige ontwenningssyndromen van benzodiazepinen. JSubstMisbruik behandelen. 1991;8(1-2):19-28.
6. Treister R, Eisenberg E, Lawental E, Pud D. Is opioïd-geïnduceerde hyperalgesie omkeerbaar? Een onderzoek naar actieve en voormalige opioïdenverslaafden en drugsnaïeve controles. J Opioïde Beheer. 2012;8(6):343-9.
7. Stockmann T, Odegbaro D, Timimi S, Moncrieff J. SSRI en SNRI ontwenningsverschijnselen gemeld op een internetforum. Int J Risk Saf Med . 2018;29(3-4):175-80.
8. Davies J, Read J. Een systematische review naar de incidentie, ernst en duur van ontwenningsverschijnselen van antidepressiva: zijn richtlijnen evidence-based? Verslaafd gedrag. 2018
9. Anoniem. Snelle terugtrekking en verkeerd voorschrijven van een benzodiazepine leidt tot een schikking van £ 1,35 miljoen voor Luke Montagu, mede-oprichter van CEP. 2015 [Beschikbaar via: http://cepuk.org/2015/07/18/rapid-withdrawal-misprescribe-benzodiazepine-leads-1-35m-settlement-luke-montagu-cep-co-founder/.
10. Cepeda C, Murphy KP, ouder M, Levine MS. De rol van dopamine bij de ziekte van Huntington. Prog Brain Res. 2014;211:235-54.
11. Bala A, Nguyen HMT, Hellstrom WJG. Post-SSRI seksuele disfunctie: een literatuuroverzicht. Sex Med Rev. 2018;6(1):29-34.
12. de Jong TR, Snaphaan LJ, Pattij T, Veening JG, Waldinger MD, Cools AR, et al. Effecten van chronische behandeling met fluvoxamine en paroxetine tijdens de adolescentie op serotonine-gerelateerd gedrag bij volwassen mannelijke ratten. Eur Neuropsycho-pharmacol. 2006;16(1):39-48.
13. Simonsen AL, Danborg PB, Gotzsche PC. Aanhoudende seksuele disfunctie na vroege blootstelling aan SSRI’s: systematische review van dierstudies. Int J Risk Saf Med. 2016;28(1):1-12.
14. Ben-Sheetrit J, Aizenberg D, Csoka AB, Weizman A, Hermesh H. Seksuele disfunctie na SSRI: klinische karakterisering en voorlopige beoordeling van bijdragende factoren en dosis-responsrelatie. J Clin Psychofarmacol . 2015;35(3):273-8.
15. Cundall RL, Brooks PW, Murray LG. Een gecontroleerde evaluatie van lithiumprofylaxe bij affectieve stoornissen. Psychol Med. 1972;2(3):308-11.
16. Baldessarini RJ, Tondo L, Viguera AC. Stopzetting van lithiumonderhoudsbehandeling bij bipolaire stoornissen: risico’s en implicaties. Bipolaire Stoornis. 1999;1(1):17-24.
17. Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risico op herhaling na stopzetting van de lithiumbehandeling bij bipolaire stoornis. ArchGenPsychiatrie. 1991;48(12):1082-8.
18. Viguera AC, Baldessarini RJ, Hegarty JD, van Kammen DP, Tohen M. Klinisch risico na abrupte en geleidelijke stopzetting van onderhoudsbehandeling met neuroleptica. ArchGenPsychiatrie. 1997;54(1):49-55.
19. Favo GA. Kan langdurige behandeling met antidepressiva het beloop van depressie verergeren? JClinPsychiatrie . 2003;64(2):123-33.
20. (DHSC) DoHaSC. Hansard-geneesmiddelen op recept: schriftelijke vraag 128871 London2018 [Beschikbaar via:  https://www.parliament.uk/business/publications/written-questions-answers-statements/written-question/Commons/2018-02-21/128871/.
21. Pratt LA, Brody DJ, Gu Q. Gebruik van antidepressiva bij personen van 12 jaar en ouder: Verenigde Staten, 2011-2014. NCHS-gegevensoverzicht. 2017(283):1-8.
22. Guardian T. Recepten voor antidepressiva in Engeland verdubbelen in tien jaar. Londen: The Guardian ; 2019 [bijgewerkt op 29 maart 2019. Beschikbaar vanaf:  https://www.theguardian.com/society/2019/mar/29/antidepressant-prescriptions-in-england-double-in-a-decade.